Toute modification de l'autorisation temporaire d'utilisation mentionnée au 1° du I de l'article L. 5121-12, ainsi que toute modification du résumé des caractéristiques du produit, de l'étiquetage, de la notice ou du protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations qui accompagnent l'autorisation, est soumise à autorisation préalable du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

La demande de modification est accompagnée, en fonction de la modification envisagée, des renseignements et des éléments du dossier prévu à l'article R. 5121-68.

I.-Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé rend publics, sur le site internet de l'agence :

1° Les protocoles d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations conclus ;

2° Les résumés des rapports de synthèse mentionnés à l'article R. 5121-73-1 ;

3° La liste des médicaments faisant l'objet d'une autorisation temporaire d'utilisation mentionnée au 1° du I de l'article L. 5121-12 ainsi que la liste des médicaments pour lesquels cette autorisation a été refusée, suspendue ou retirée ;

4° Les motifs justifiant la suspension ou le retrait d'une autorisation temporaire d'utilisation mentionnée au 1° du I de l'article L. 5121-12.

II.-Le directeur général de l'agence établit des modèles types de formulaires, notamment ceux des demandes d'autorisation temporaire d'utilisation, celui de la demande de renouvellement de l'autorisation temporaire d'utilisation mentionnée au 1° du I de l'article L. 5121-12 et celui du protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations.

Dans le cadre des obligations de suivi prévues par le protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations pour l'ensemble des autorisations temporaires d'utilisation hormis celles délivrées en application du IV de l'article L. 5121-12, le titulaire des droits d'exploitation du médicament ou, le cas échéant, son mandataire, adresse au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, selon une périodicité établie par ce dernier, un rapport dénommé " rapport de synthèse " comprenant :

1° Une synthèse de toutes les informations recueillies dans le cadre de la mise en œuvre du protocole, relatives aux conditions d'utilisation du médicament, à son efficacité et à sa sécurité d'emploi ainsi que toute information qui pourrait entraîner une modification de l'évaluation du rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament ;

2° Une analyse du rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament.

Il transmet en outre au directeur général de l'agence un projet de résumé du rapport de synthèse.

Après approbation du résumé du rapport de synthèse par le directeur général de l'agence, le titulaire des droits d'exploitation ou, le cas échéant, son mandataire transmet ce résumé aux médecins qui ont prescrit le médicament, aux pharmaciens ou personnes mentionnées à l'article L. 5126-6 qui l'ont délivré, aux centres régionaux de pharmacovigilance et aux centres antipoison.

Afin de pouvoir évaluer en continu le rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut à tout moment demander au titulaire des droits d'exploitation du médicament faisant l'objet de l'autorisation temporaire d'utilisation ou, le cas échéant, à son mandataire, de lui transmettre des données permettant d'apprécier que ce rapport reste présumé favorable.

Le titulaire des droits d'exploitation du médicament faisant l'objet de l'autorisation temporaire d'utilisation, hormis lorsque celle-ci a été accordée au titre du IV de l'article L. 5121-12 ou, le cas échéant, son mandataire, transmet sans délai à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, en en signalant la portée, toute donnée nouvelle dont il dispose ou a connaissance qui pourrait entraîner une modification de l'évaluation du rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament.

Il transmet notamment toute interdiction ou restriction imposée par l'autorité compétente de tout pays dans lequel le médicament est disponible ainsi que les résultats de toutes les études, en particulier des études de sécurité et d'efficacité, et les résultats des essais thérapeutiques effectués dans ou en dehors de l'Union européenne ou de l'Espace économique européen, qu'ils soient favorables ou défavorables. Les données relatives à l'efficacité ainsi transmises concernent l'indication mentionnée dans l'autorisation, alors que les données relatives à la sécurité concernent toutes les indications et populations, qu'elles soient mentionnées ou non dans l'autorisation.

I.-L'autorisation temporaire d'utilisation peut être renouvelée.

Le renouvellement fait l'objet d'une nouvelle demande du titulaire de cette autorisation adressée au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

Cette demande est accompagnée de toute information obtenue au cours de la période d'autorisation précédente sur le médicament en cause et les conséquences de son utilisation.

II.-Pour les médicaments mentionnés au 1° du I de l'article L. 5121-12, la demande de renouvellement est adressée par tout moyen permettant d'établir une date certaine au directeur général de l'agence au plus tard deux mois avant la date d'expiration de l'autorisation. Cette demande est accompagnée des informations mentionnées à l'article R. 5121-68 qui doivent faire l'objet d'une actualisation et dont la liste est fixée par le directeur général de l'agence.

III.-Pour les médicaments mentionnés au 2° du I de l'article L. 5121-12 qui ne font pas l'objet d'un protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations, le prescripteur doit fournir des données de suivi du patient traité dont la nature est précisée dans l'autorisation initiale et notamment toute information relative à l'efficacité et à la sécurité d'emploi du médicament concernant le patient pour lequel cette autorisation a été délivrée, permettant de justifier la poursuite du traitement.

IV.-Pour les autres médicaments mentionnés au 2° du I de l'article L. 5121-12 qui font l'objet d'un protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations, le prescripteur doit fournir les informations actualisées prévues par le protocole.

V.-Le directeur général de l'agence refuse le renouvellement de l'autorisation temporaire d'utilisation si les conditions prévues par l'article L. 5121-12 ne sont pas remplies, si les obligations du présent article ne sont pas respectées ou pour tout autre motif de santé publique.

I.-La valeur maximale du délai mentionné au deuxième alinéa du II de l'article L. 5121-12-1 est fixée à douze mois à compter de la date d'octroi de l'autorisation mentionnée à cet article.

Par dérogation à l'alinéa précédent, lorsque l'indication faisant l'objet de la demande d'autorisation est une maladie rare, la valeur maximale du délai est portée à dix-huit mois à compter de la date d'octroi de l'autorisation.

II.-Par dérogation au I, à la demande motivée du titulaire des droits d'exploitation d'un médicament faisant l'objet d'une autorisation mentionnée au deuxième alinéa du II de l'article L. 5121-12-1 ou de son mandataire, le délai mentionné au I peut être prorogé par extensions successives maximales de six mois, sur décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, en fonction de l'état de la recherche sur la personne humaine en cours dans l'indication considérée. Le directeur général de l'agence informe les ministres de chaque extension accordée.

Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut demander au titulaire de l'autorisation temporaire d'utilisation de modifier son autorisation en application de l'article R. 5121-74-1, suspendre ou retirer une autorisation temporaire d'utilisation lorsque les conditions prévues par l'article L. 5121-12 ou les dispositions de la présente section ne sont pas respectées ou pour tout autre motif de santé publique.

Sauf en cas d'urgence, la suspension ou le retrait ne peuvent intervenir qu'après que le titulaire de l'autorisation a été invité à fournir ses observations.

Les décisions de suspension ou de retrait sont motivées et indiquent les voies et délais de recours.

La durée de suspension ne peut excéder trois mois.

Lorsque l'autorisation est suspendue, retirée ou non renouvelée, ou lorsqu'une décision de modification le rend nécessaire, le titulaire de l'autorisation temporaire d'utilisation mentionnée au 1° du I de l'article L. 5121-12 prend toutes dispositions utiles, notamment auprès des détenteurs de stocks, pour faire cesser la distribution de la spécialité. Si ces dispositions n'interviennent pas dans des délais compatibles avec l'intérêt de la santé publique, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé prend toutes mesures appropriées.

Lorsqu'un médicament qui fait l'objet d'une autorisation temporaire d'utilisation obtient une autorisation de mise sur le marché, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé fixe la date à laquelle l'autorisation temporaire d'utilisation mentionnée au 1° du I de l'article L. 5121-12 cesse de produire ses effets ou la date à laquelle cesse la délivrance d'autorisations temporaires d'utilisation mentionnées au 2° du I du même article. Cette date est déterminée en fonction de la date de notification de l'autorisation de mise sur le marché et du délai nécessaire à la mise sur le marché du médicament conforme aux dispositions de l'autorisation de mise sur le marché. Ces informations sont communiquées au directeur général de l'agence par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. Le directeur général peut proroger la durée de validité de l'autorisation temporaire mentionnée au 1° du I de l'article L. 5121-12 ou poursuivre la délivrance des autorisations prévues au 2° du I de cet article jusqu'à la disponibilité du médicament conforme aux dispositions de l'autorisation de mise sur le marché.

La date à laquelle l'autorisation temporaire d'utilisation accordée dans le cas prévu au 1° du I de l'article L. 5121-12 cesse de produire ses effets est communiquée par le directeur général de l'agence au titulaire de cette autorisation et au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. La date à laquelle il n'est plus délivré d'autorisations au titre du 2° du I de cet article est communiquée au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. Ces dates sont également communiquées aux ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale.