Les mutuelles dont l'effectif est supérieur à 2 000 cotisants et qui versent effectivement des prestations complémentaires aux régimes obligatoires d'assurance maladie doivent se garantir auprès de la caisse mutualiste de garantie. Cette obligation ne s'applique pas aux fédérations mutualistes gérant une caisse autonome mutualiste si elles sont déjà réassurées au premier franc.
Les mutuelles réassurées au premier franc auprès d'autres organismes mutualistes sont dispensées de l'affiliation à la caisse mutualiste de garantie.
Sous réserve de l'accord du conseil d'administration de la caisse mutualiste de garantie, les mutuelles de moins de 2 000 cotisants peuvent également se garantir auprès de cette caisse.