Art. 1er. - La liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux est modifiée conformément aux dispositions qui figurent en annexe I.
A l'annexe II figure la fiche d'information thérapeutique prévue à l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale.

Art. 2. - Le directeur général de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes, le directeur général de la santé et le directeur de la sécurité sociale sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié, ainsi que ses annexes, au Journal officiel de la République française.

A N N E X E I

(2 inscriptions)

Sont inscrites sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux à compter de la date de publication du présent arrêté au Journal officiel de la République française les spécialités pour lesquelles le taux de participation de l'assuré est prévu au 6o du deuxième alinéa de l'article R. 322-1 du code de la sécurité sociale:
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Vous pouvez consulter le tableau dans le JO no 0014 du 17/01/95 Page 831 a 834
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Cette spécialité est prescrite conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant en annexe II.

A N N E X E I I

FICHE D'INFORMATION THERAPEUTIQUE

Imiject

Avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale

(art. R. 163-2, deuxième alinéa, du code de la sécurité sociale)
Imiject est un médicament remboursable aux assurés sociaux dans la seule indication: crise aiguë d'algie vasculaire de la face.
Le sumatriptan, principe actif d'Imiject, est également commercialisé sous le nom d'Imigrane, comme spécialité non remboursable dans l'indication: crise de migraine.
L'algie vasculaire de la face (A.V.F.) est une affection exceptionnelle,
dont la symptomatologie clinique est aisément identifiable par l'interrogatoire, ce qui permet de la distinguer de la crise de migraine ou de la névralgie essentielle du trijumeau.
La fiche d'information thérapeutique établie par la commission de transparence précise les éléments du diagnostic ainsi que les caractéristiques d'Imiject.
Pour être remboursable, la prescription doit être conforme aux mentions concernant le diagnostic, l'indication et la posologie qui figurent dans cette fiche. Cette prescription doit être établie selon la procédure prévue pour les médicaments d'exception: rédaction de la prescription sur une ordonnance de médicament d'exception comportant l'attestation de conformité aux mentions énoncées ci-dessus.
La vérification de cette conformité peut être à tout moment effectuée par le contrôle médical de l'assurance maladie.
Imiject (sumatriptan) est un nouveau médicament indiqué dans le traitement de la crise aiguë d'algie vasculaire de la face (A.V.F.).
L'A.V.F. est l'une des céphalées les plus douloureuses. C'est une affection rare dont la prévalence est mal connue. Elle affecte l'adulte dès la fin de sa deuxième décennie et plus fréquemment l'homme (5 à 10 pour 1).
Imiject est un médicament particulièrement coûteux dont la prise en charge est limitée au traitement de la crise aiguë d'A.V.F., lorsque la prescription est établie sur une ordonnance de médicament d'exception prévue par arrêté.
Cette fiche a pour but d'informer sur les critères précis du diagnostic de l'A.V.F. et sur le bon usage d'Imiject compte tenu de son indication et de ses effets indésirables.

Posologie

Pratiquer une injection sous-cutanée (6 mg) dès le début de la crise.
Ne pas refaire d'injection au cours de la même crise.
En cas de survenue d'une autre crise, une deuxième injection (6 mg) peut être effectuée en respectant un intervalle d'au moins une heure entre les 2 injections et sans dépasser la dose maximale de 2 injections (12 mg) par 24 heures.

Pharmacologie

1. Propriétés pharmacologiques principales:
Le sumatriptan est un agoniste des récepteurs sérotoninergiques 5 HT 1 D.
C'est un puissant vasoconstricteur des vaisseaux dure-mériens. Il antagonise la libération de substances polypeptidiques induite par la stimulation trijéminée. Il s'oppose ainsi à l'inflammation neurogène qui serait impliquée dans la douleur des crises d'A.V.F.
De nombreuses inconnues persistent néanmoins concernant la physiopathologie de l'A.V.F. Le rôle favorisant de l'hypoxie et l'effet bénéfique de l'oxygénothérapie font évoquer la possibilité d'un dysfonctionnement des chémorécepteurs carotidiens. Un dysfonctionnement hypothalamique a été avancé pour expliquer son caractère périodique.
2. Données pharmacocinétiques:
Après administration S.C., la biodisponibilité est quasi complète et le pic plasmatique est atteint en 25 minutes. La demi-vie plasmatique est d'environ 2 heures.
Près de 80 p. 100 de la clairance totale est extra-rénale, l'élimination étant principalement métabolique. Le principal métabolite est l'acide indole acétique, analogue inactif du sumatriptan.

Efficacité

Etudes présentées dans le dossier d'A.M.M.:
Après la réalisation de quatre études pilotes ouvertes, deux études multicentriques internationales en double aveugle versus placebo ont démontré de façon significative l'efficacité du sumatriptan 6 mg S.C.:

• la première étude, portant sur 49 sujets (39 sujets analysés), a montré une amélioration ou une disparition des douleurs à la 15e minute dans respectivement 74 et 46 p. 100 des crises traitées par sumatriptan et seulement dans 26 p. 100 et 10 p. 100 des crises traitées par placebo;
• la seconde étude a inclus 134 patients avec des résultats voisins.

Après 15 minutes, les pourcentages d'amélioration ont été respectivement de 75 p.
100 avec sumatriptan et de 35 p. 100 avec le placebo.
Doses actives:
La comparaison entre le placebo, la dose de 6 mg et la dose de 12 mg S.C. a montré une efficacité du même ordre entre 6 et 12 mg. Des effets secondaires sont survenus dans 16 p. 100 des cas sous placebo, 34 p. 100 des cas avec 6 mg et 45 p. 100 des cas avec 12 mg. Il en a été conclu que la dose de 6 mg en sous-cutané a le meilleur rapport bénéfice/risque.

Intérêt clinique

Comment reconnaître l'A.V.F.:
En raison de sa rareté, l'algie vasculaire de la face (dont la dénomination anglo-saxonne est << cluster headache >>) est relativement méconnue, alors que sa symptomatologie, remarquable, en rend le diagnostic habituellement facile.
L'A.V.F. est en effet caractérisée par des crises extrêmement douloureuses de la face, pluriquotidiennes, unilatérales, accompagnées de signes végétatifs et survenant par périodes:
La forme épisodique (75 p. 100 des cas) est caractérisée par un regroupement des crises en périodes durant lesquelles celles-ci surviennent tous les jours. Les périodes de crises durent de 2 à 3 mois, suivies de périodes de rémissions et se répètent sur un mode variable pluriannuel ou tous les 2 ou 3 ans.
Des formes chroniques, durant lesquelles les crises sont quotidiennes,
peuvent se rencontrer d'emblée ou secondairement.
Les crises surviennent 1 à 3 fois par jour, avec un horaire régulier dans près de 50 p. 100 des cas et souvent nocturnes. Chaque crise dure en moyenne de 45 à 60 minutes (de 15 minutes à 3 heures).
Les douleurs sont unilatérales et restent du même côté d'une période à l'autre dans près de 80 p. 100 des cas. Elles siègent souvent derrière l'oeil ou au niveau du territoire du nerf sus-orbitaire, des tempes ou de la région maxillaire, irradiant à toute l'hémiface.
La douleur augmente d'intensité en 10 à 15 minutes pour devenir atroce, à l'origine parfois d'agitation. Cette douleur est extrêmement violente, en poinçon, habituellement non pulsatile.
Les signes végétatifs traduisent la paralysie sympathique et la stimulation parasympathique: larmoiement, injection conjonctivale, congestion nasale,
rhinorrhée, sudation, oedème de la paupière, rougeur de la joue, myosis,
ptosis (qui peut devenir permanent) et bradycardie. La région carotidienne,
le scalp et la face peuvent être sensibles.
La consommation d'alcool est un facteur réputé déclenchant des crises d'A.V.F.
L'A.V.F. ne doit pas être confondue avec:
1. La crise de migraine:
La crise de migraine présente des caractéristiques cliniques très différentes. La durée des crises est plus longue (4 à 72 heures). On n'observe ni récurrence quotidienne, ni évolution par période. Les douleurs sont pulsatiles et parfois modérées. Les nausées et vomissements sont fréquents. Le siège de la douleur est plus postérieur.
2. La névralgie essentielle du trijumeau:
Bien que survenant par périodes, celle-ci est totalement différente de l'A.V.F. Les sujets sont plus âgés (début après 50 ans). Les douleurs affectent les zones innervées par le nerf trijumeau ou ses branches, plus souvent le maxillaire supérieur. Elles sont souvent déclenchées par l'attouchement d'une zone gachette. Chaque accès est extrêmement bref,
comparable à une décharge électrique et peut entraîner une contraction faciale réflexe (tic douloureux).
Traitement:
Il faut distinguer le traitement de la crise aiguë d'A.V.F. et le traitement de fond. Le traitement de la crise doit être pris dès le début de l'accès douloureux afin d'en réduire au maximum la durée et la sévérité. Le traitement de fond, dont le but est de prévenir les crises, ne doit être pris que pendant les périodes de crises, dans l'A.V.F. épisodique, et en permanence dans l'A.V.F. chronique. Il n'existe aucun traitement préventif des épisodes eux-mêmes.
1. Traitement de la crise aiguë:
Seuls deux traitements ont fait la preuve de leur efficacité dans des études contrôlées:

• l'inhalation d'oxygène pur à un débit de 7 litres/minute, efficace en moins de 15 minutes dans 60 à 75 p. 100 des cas. Mais son utilisation, en ambulatoire, est d'application difficile;
• le sumatriptan en injection S.

C., à la dose de 6 mg, efficace en moins de 15 minutes dans 75 p. 100 des cas.
2. Traitement de fond:
Compte tenu de la rareté de la maladie, les médicaments classiquement utilisés pour le traitement de fond de l'A.V.F. n'ont pas fait l'objet d'études cliniques documentées spécifiques dans cette << indication orpheline >> et le terme << A.V.F. >> n'est donc pas mentionné dans le libellé des A.M.M. D'autre part, il est rappelé que les médicaments vasoconstricteurs,
notamment les dérivés de l'ergot de seigle, utilisés comme traitement de fond de l'A.V.F., sont formellement contre-indiqués avec le sumatriptan.

Evaluation du risque thérapeutique

Compte tenu de la survenue possible d'effets indésirables graves liés à l'administration du sumatriptan, il est essentiel de respecter les mentions légales de l'A.M.M. lors de chaque prescription d'Imiject.
Contre-indications:
Affections vasculaires: Angor d'effort (obstructif) et/ou de repos (spastique type Prinzmetal), antécédent d'infarctus du myocarde, antécédent d'infarctus cérébral, maladie et syndrome de Raynaud, hypertension artérielle non contrôlée. Chez les sujets suspects d'atteinte coronaire, soit sur les données cliniques, soit sur le tracé E.C.G., il convient, avant de prescrire le sumatriptan, de s'assurer de l'absence de pathologie coronarienne.
Adultes de plus de 65 ans;
Enfants.
Association à un médicament vasoconstricteur:
- dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine en spray ou injectable,
tartrate d'ergotamine, méthysergide), en raison du risque d'hypertension artérielle, de vasoconstriction coronaire par addition d'effets vasoconstricteurs;
- I.M.A.O. et inhibiteurs du recaptage de la sérotonine (antidépresseurs),
en raison du risque de potentialisation des effets sérotoninergiques (H.T.A., vasoconstriction coronaire), en l'absence d'études documentées;
Voie I.V.;
Hypersensibilité à l'un des constituants.
Mise en garde et précautions d'emploi:
Dans 3 à 5 p. 100 des cas peut survenir une sensation de douleur ou d'oppression thoracique pouvant s'étendre à la gorge, qui ressemble à une crise d'angor. Bien que la responsabilité d'un spasme coronaire dans la pathogénie de cette douleur n'ait pas été démontrée, sa survenue impose la recherche d'une pathologie sous-jacente avec pratique d'un E.C.G. Même si celle-ci est négative, la survenue d'une douleur thoracique contre-indique la réutilisation du sumatriptan.
En présence de facteur(s) de risque cardiovasculaire (en particulier tabagisme), une attention particulière doit être portée à l'évaluation du rapport bénéfice/risque. La même vigilance s'impose chez les sujets sous médicament contenant de la nicotine.
Un délai de 24 heures doit être respecté entre la prise de médicaments dérivés de l'ergot de seigle et l'administration de sumatriptan et un délai de 6 heures entre la prise de sumatriptan et celle d'un médicament à base d'ergotamine.
Effets indésirables:
Des effets secondaires mineurs immédiats sont fréquents:

• douleur au point d'injection;
• impression de tête vide, faiblesse, sensations vertigineuses;
• sensations de fourmillements, lourdeur, pression, chaleur, brûlures dans diverses parties du corps, notamment dans la tête et la poitrine.

Quelques rares cas de spasmes coronaires ont été rapportés, dont un compliqué de fibrillation ventriculaire.
Interactions médicamenteuses:
- outre les dérivés de l'ergot de seigle, I.M.A.O., fluoxétine, fluvoxamine, dont l'association est contre-indiquée avec le sumatriptan, il existe avec le lithium un risque théorique de potentialisation des effets sérotoninergiques. Grossesse et allaitement:
- en l'absence de données chez la femme enceinte ou allaitante, l'emploi du sumatriptan est déconseillé.
La sécurité d'emploi à long terme reste à déterminer.

Amélioration du service médical rendu

L'amélioration du service médical doit être considérée comme prouvée et importante sur la base des données actuelles en raison du niveau d'efficacité et de la tolérance généralement bonne du sumatriptan.

Spécifications économiques et médico-sociales

Coût de traitement de la crise:
181,45 F (prix d'une seringue, présentation 2 seringues);
190,70 F (prix d'une seringue, présentation 2 seringues + injecteur automatique).
Conditions de délivrance: le sumatriptan est inscrit sur la liste I des substances vénéneuses.
Conditions de prise en charge: Imiject est remboursé aux assurés sociaux selon les modalités définies pour les médicaments particulièrement coûteux et d'indications précises.
Dénomination commune internationale: sumatriptan.
Présentations et dosage: 6 mg/0,5 ml, solution pour voie S.C. en seringue préremplie (2 seringues) (2 seringues + injecteur automatique).
Laboratoire titulaire de l'A.M.M.: Paucourt.
Laboratoire exploitant: Glaxo.
Classe A.T.C.: N02 CX 04 (nervous system-analgesics-antimigraine preparations-other-sumatriptan).
Classe Libra: migraine (migraine, céphalée, A.V.F.), agoniste sérotoninergique, indolique.
Spécialité comparable: Imigrane (laboratoire Glaxo).
Les observations personnelles du prescripteur et du pharmacien doivent être adressées à l'Agence du médicament (direction des études et de l'information pharmaco-économique), 143-145, boulevard Anatole-France, 93200 Saint-Denis.