Conditions générales de réalisation
des protocoles dérogatoires de greffe

1. Prérequis clinique

Les protocoles dérogatoires ne devront être mis en oeuvre que lorsqu'un patient a un besoin urgent de greffe et qu'aucune alternative thérapeutique aussi appropriée n'est envisageable pour lui, de sorte que l'attente d'un autre greffon que celui proposé dans le contexte dérogatoire est préjudiciable à sa survie.

2. Information et recueil du consentement du patient

L'information et le recueil préalable du consentement éclairé du patient sont des prérequis incontournables au déroulement du protocole dérogatoire. A cette fin, il est impératif que le patient (ou sa famille) dispose de tous les éléments lui permettant d'orienter son choix en toute connaissance de cause.
Il est recommandé de délivrer une information générale sur l'éventualité d'une greffe dérogatoire au moment de l'inscription sur la liste nationale de malades en attente de greffe et de compléter cette information initiale par une information ciblée du candidat à la greffe, en cas d'attribution d'un greffon dans le cadre d'un protocole dérogatoire. L'information ciblée doit renseigner sur les impacts de ce type de greffe, tant sur les bénéfices attendus et les risques encourus que sur les thérapeutiques qui peuvent être proposées et le suivi spécifique qui sera engagé. En tout état de cause, le patient doit avoir la possibilité de se rétracter à tout moment.
Il faut souligner que la mise en oeuvre de protocole dérogatoire dans le cadre d'un don non anonyme pose la difficulté de l'information du receveur alors que certains éléments concernant le donneur relèvent du secret médical (sérologie...). Dans ce contexte, le décret prévoit que le donneur soit informé de la divulgation au receveur d'informations médicales le concernant.
Les modalités du recueil du consentement sont explicitées dans une lettre d'information établie par l'Agence de la biomédecine.

3. Répartition et attribution des greffons

Les protocoles dérogatoires de greffe ne doivent pas être en contradiction avec les principes et les règles communes de répartition et d'attribution des greffons. La possibilité d'entrer dans un protocole dérogatoire ne doit pas exclure de conserver sa place dans la liste nationale courante des malades en attente de greffe.

4. Protocole de suivi des receveurs et évaluation

Il doit être entrepris un suivi thérapeutique, virologique, sérologique et histologique des receveurs ayant subi une greffe pratiquée dans le cadre d'un protocole dérogatoire. Il est nécessaire d'envisager un suivi à long terme et pour certains statuts virologiques de receveur, ou de donneur, un suivi à vie. En effet, les événements impactant sur la survie des greffons et des receveurs potentiellement imputables aux infections par le VHB ou par le VHC surviennent généralement tard après la greffe, ce qui nécessite de poursuivre un suivi spécifique à distance de la greffe. Les données obtenues dans le cadre de ce suivi sont collectées à l'échelon national par l'Agence de la biomédecine. Elles servent de support à l'évaluation de chaque protocole dérogatoire et à l'actualisation des présentes recommandations. Un comité de suivi constitué par l'Agence de la biomédecine prend en charge le recueil et l'exploitation des données.
Les modalités de transmission des données par les équipes de greffe sont explicitées dans une lettre d'information établie par l'Agence de la biomédecine.

5. Recours aux donneurs vivants

L'extension du dispositif dérogatoire vise en premier lieu à répondre au contexte de pénurie d'organes prélevés sur donneurs décédés. En effet, le prélèvement des organes en situation intra-familiale sur des donneurs vivants (prélèvement possible pour rein, foie, poumons) reste limité. Les présentes recommandations ont été formulées spécifiquement pour le recours à des donneurs d'organes décédés. En effet, la qualification biologique des donneurs décédés a lieu en urgence, ce qui fait que les recommandations n'envisagent pas de disposer de résultats PCR avant la greffe. De plus, dans certains protocoles dérogatoires, la recommandation de pratiquer une biopsie hépatique chez le donneur est plus délicate à préconiser pour des donneurs vivants.
Dans ce contexte dérogatoire, les donneurs vivants doivent être prélevés malgré leur infection, ce qui pose la question des contre-indications médicales au prélèvement. La liste de ces contre-indications est difficile à prévoir. Pour l'infection par le VHB et le VHC, les atteintes hépatiques sévères sont des contre-indications médicales évidentes mais certaines des manifestations extrahépatiques d'une infection par le VHC pourraient également contre-indiquer le prélèvement.
Dans ces situations (donneurs vivants d'organes ou donneurs de CSH), les équipes de greffe sont invitées à consulter un comité d'experts ad hoc placé auprès de l'Agence de la biomédecine qui analysera le degré de motivation et la situation médicale du donneur.

6. Echantillothèques : sérothèque et biothèque
   (notamment protocoles VHC)

La constitution d'échantillothèques étant indispensable à la mise en place des protocoles dérogatoires, il est nécessaire de s'appuyer sur une sérothèque et, si nécessaire, une biothèque (biopsie hépatique) des donneurs et des receveurs pendant le déroulement des protocoles dérogatoires de greffe. En effet, ces échantillons biologiques trouvent leur intérêt immédiat pour effectuer des examens qui ne peuvent pas être réalisés avant la greffe, mais dont les résultats conditionnent le suivi et la prise en charge thérapeutique post-greffe des receveurs. Par ailleurs, ils pourraient faire l'objet d'investigations rétrospectives supplémentaires au vu des événements observés à long terme chez les receveurs, à l'occasion de leur suivi virologique et histologique. L'analyse de ces données pourrait conduire à préciser ou à modifier les recommandations émises au démarrage des protocoles.
En dehors des protocoles dérogatoires de greffe, il a de nouveau été souligné que la mise en place en France, de façon coordonnée, de sérothèques et de biothèques, est un élément indispensable à des bonnes pratiques de greffe. En effet, ces échantillons trouvent leur intérêt dans l'optique de l'évolution des techniques de détection d'infections émergentes susceptibles d'être transmises ou réactivées au décours d'une greffe. Par ailleurs, ils sont aussi très utiles pour une compréhension et une analyse rétrospective des conditions de transmission de certains pathogènes.
Toutefois, en l'attente d'un encadrement réglementaire prévoyant l'organisation structurelle de ces échantillothèques et les conditions de conservation des différents échantillons, le présent document émet un premier niveau de recommandations à l'attention des équipes souhaitant mettre en oeuvre des protocoles dérogatoires de greffe :
- Des échantillons de sérum du donneur et du receveur doivent être prélevés et conservés avant la greffe. Si nécessaire, des échantillons de biopsie hépatique doivent également être conservés.
- Si des échantillons de sérum du donneur et du receveur sont nécessaires immédiatement après la greffe, des aliquotes supplémentaires doivent être prévus, pour conservation en échantillothèques.
- En post-greffe, il peut être utile de conserver des échantillons collectés à l'occasion du suivi des patients. La périodicité de prélèvement des échantillons est laissée à l'appréciation des équipes.
- La durée de conservation des échantillons doit au minimum correspondre à la période nécessaire au suivi des receveurs. Pour les suivis à très long terme, elle doit cependant tenir compte des risques de dénaturation des échantillons.
- Les conditions de conservation des différents échantillons doivent être compatibles avec les analyses qui pourraient être potentiellement requises. Par exemple, selon l'objectif de l'examen pratiqué sur les fragments hépatiques (quantification de l'ARN viral par PCR dans le foie ou analyse histologique), les conditions de manipulation des échantillons sont différentes. Aussi, dans le cas où les deux types d'examens seraient nécessaires, il serait souhaitable de disposer de prélèvement non fixé et congelé en azote liquide et de prélèvement fixé. De même, s'agissant du sérum, le génotypage du VHC chez le donneur et le receveur nécessite de disposer d'échantillon congelé à basse température ( - 70 °C).
Le tableau suivant mentionne différentes finalités possibles pour les échantillons biologiques. Ce tableau non exhaustif est fourni à titre indicatif pour le démarrage du dispositif des protocoles dérogatoires de greffe, puisque d'autres analyses pourraient être nécessaires au vu des résultats du suivi des receveurs.

Recours aux donneurs porteurs de marqueurs du VHB

1. Statuts VHB des receveurs et des donneurs

Le statut VHB pré-greffe du receveur n'intervient pas en tant que facteur limitant au démarrage d'un protocole dérogatoire de greffe. Toutefois, il intervient pour le déroulement des protocoles au niveau du suivi et de la prise en charge post-greffe du patient. Les receveurs peuvent avoir 5 statuts VHB pré-greffe distincts :
- receveur sans marqueurs du VHB : receveur non immun ;
- receveur Ac anti-HBs positifs isolés : receveur vacciné ;
- receveur Ac anti-HBc et Ac anti-HBs positifs : receveur présentant une infection ancienne guérie (*) ;
- receveur Ac anti-HBc positifs isolés : contact du receveur avec le VHB (*) ;
- receveur porteur de l'Ag HBs : portage aigu ou chronique du VHB par le receveur.
Seuls les statuts de donneurs témoignant d'un contact ancien ou actuel avec le VHB intéressent les protocoles dérogatoires. Comme précédemment, l'interprétation des profils est la suivante :
- donneur Ac anti-HBc et Ac anti-HBs positifs : donneur présentant une infection ancienne guérie (*) ;
- donneur Ac anti-HBc positifs isolés : contact du donneur avec le VHB (*) ;
- donneur porteur de l'Ag HBs : portage aigu ou chronique du VHB par le donneur.