Le président-directeur général est nommé pour un mandat de cinq ans, renouvelable le cas échéant. Il désigne parmi les membres du collège des représentants de l'Etat un suppléant. Ce dernier préside les séances du conseil d'administration en cas d'empêchement du président-directeur général.
Dans le cadre des orientations et programmes arrêtés par le conseil d'administration, il est responsable de la politique générale de l'établissement. Il veille à l'accomplissement de ses missions et à la coordination de ses actions avec celles des organismes opérant dans son domaine de compétence.
Outre les attributions mentionnées à l'article 30 de la loi susvisée du 3 juin 2010, il conclut, sous réserve des autorisations nécessaires du conseil d'administration, les transactions, et passe tous les actes, contrats et marchés, sous réserve pour lui d'agir dans le cadre des programmes de l'établissement et dans la limite des crédits ouverts par ses budgets. Il rend compte au conseil de sa gestion.

Le président-directeur général est assisté d'un directeur général délégué qu'il nomme, après avis du conseil d'administration, qui le supplée dans la direction de l'établissement en cas d'absence ou d'empêchement et auquel il peut déléguer sa signature.
Le directeur général délégué ne peut être membre du conseil d'administration de l'établissement. Il peut toutefois y assister.

La limite d'âge du président-directeur général de l'Etablissement public de Paris-Saclay est fixée à soixante-dix ans à la date de sa nomination.

Le préfet de la région Ile-de-France, préfet de Paris, est le commissaire du Gouvernement auprès de l'Etablissement public de Paris-Saclay. En cas d'absence ou d'empêchement, le préfet de région est suppléé par le secrétaire général pour les affaires régionales.
Il s'assure que la politique générale de l'établissement définie par le conseil d'administration est conforme aux missions de l'établissement définies par l'article 26 de la loi du 3 juin 2010 susvisée et exerce une surveillance sur la gestion financière de l'établissement, notamment ses participations, et l'orientation générale de ses activités et de celles de ses filiales.
Pour l'exercice de ses missions, le commissaire du Gouvernement peut :
1° Faire connaître au conseil d'administration la position du Gouvernement sur les questions examinées et formuler les observations qui lui paraissent nécessaires sur la conformité des délibérations du conseil d'administration avec les orientations générales arrêtées par le Gouvernement ;
2° Faire connaître aux ministres chargés du développement de la région capitale, de l'économie et du budget son avis sur les délibérations mentionnées au vingtième alinéa de l'article 11 ;
3° Demander l'inscription de toute question à l'ordre du jour d'une réunion du conseil d'administration ;
4° Demander la réunion extraordinaire du conseil d'administration sur un ordre du jour déterminé ;
5° Se faire communiquer tous documents et procéder ou faire procéder sur pièces ou sur place à toutes vérifications qu'il juge utiles.
Sauf s'il s'agit des délibérations mentionnées aux 3° et 9° de l'article 11, le commissaire du Gouvernement peut s'opposer à toute décision du conseil d'administration et demander une seconde délibération. Il dispose pour cela d'un délai de quinze jours suivant la réunion de l'organe délibérant si lui-même ou le commissaire du Gouvernement adjoint y a assisté ou, à défaut, suivant la réception des délibérations. Son opposition doit être motivée. Il en rend compte immédiatement aux ministres de tutelle.
La seconde délibération intervient au plus tard dans un délai d'un mois après la notification de l'opposition du commissaire du Gouvernement.
Si, après une seconde délibération, le désaccord subsiste, il est porté devant les ministres chargés de la tutelle sur l'établissement ; à défaut de confirmation expresse par l'un de ces ministres dans un délai d'un mois à compter de l'adoption de la délibération, l'opposition est réputée levée.
Le commissaire du Gouvernement peut s'opposer dans les mêmes conditions à toute décision de l'organe délibérant des sociétés dont l'établissement public détient directement ou indirectement plus de la moitié du capital social ou des droits de vote à l'assemblée générale des actionnaires.