Art. 1er. - La monographie ci-dessous de la Pharmacopée européenne, 3e édition, est modifiée comme suit :

DAUNORUBICINE (CHLORHYDRATE DE) (0662)

Remplacer la monographie par le texte suivant :

« DAUNORUBICINE (CHLORHYDRATE DE)

Daunorubicini hydrochloridum

C27H30ClNO10 Mr 564,0

Définition

Chlorhydrate de (8S,10S)-8-acétyl-10-(3-amino-2,3,6-tridésoxy-L-lyxohexopyranosyl) oxy-6,8,11-trihydroxy-1-méthoxy7,8,9,10-tétrahydrotétracène-5,12-dione.

Substance élaborée par certaines souches de Streptomyces coeruleorubidus ou de Streptomyces peucetius ou obtenue par tout autre moyen.

Teneur : 95,0 % à 102,0 % (substance anhydre et exempte de solvants).

Production

Le chlorhydrate de daunorubicine est produit par des méthodes permettant d'éliminer ou de réduire la présence d'histamine.

Caractères

Aspect : poudre cristalline, rouge orangé, hygroscopique.

Solubilité : facilement soluble dans l'eau et dans le méthanol, peu soluble dans l'alcool, pratiquement insoluble dans l'acétone.

Identification

A. - Spectrophotométrie d'absorption dans l'infrarouge (2.2.24).

Comparaison : chlorhydrate de daunorubicine SCR.

B. - Dissolvez environ 10 mg de chlorhydrate de daunorubicine dans 0,5 ml d'acide nitrique R, ajoutez 0,5 ml d'eau R et chauffez sur une flamme pendant 2 min. Laissez refroidir, puis ajoutez 0,5 ml de solution de nitrate d'argent R 1. Il se forme un précipité blanc.

Essai

pH (2.2.3) : 4,5 à 6,5.

Dissolvez 50 mg de chlorhydrate de daunorubicine dans de l'eau exempte de dioxyde de carbone R et complétez à 10 ml avec le même solvant.

Substances apparentées. Chromatographie liquide (2.2.29).

Préparez les solutions immédiatement avant emploi.

Solution à examiner. Dissolvez 50,0 mg de chlorhydrate de daunorubicine dans la phase mobile et complétez à 50,0 ml avec la phase mobile.

Solution témoin (a). Dissolvez 50,0 mg de chlorhydrate de daunorubicine SCR dans la phase mobile et complétez à 50,0 ml avec la phase mobile.

Solution témoin (b). Dissolvez 10 mg de chlorhydrate de doxorubicine SCR et 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine SCR dans la phase mobile et complétez à 100,0 ml avec la phase mobile. Prélevez 1,0 ml de solution et complétez à 10,0 ml avec la phase mobile.

Solution témoin (c). Dissolvez 5,0 mg de daunorubicinone SCR et 5,0 mg de chlorhydrate de doxorubicine SCR dans la phase mobile et complétez à 100,0 ml avec la phase mobile. Prélevez 1,0 ml de solution et complétez à 10,0 ml avec la phase mobile.

Solution témoin (d). Prélevez 1,0 ml de la solution témoin (a) et complétez à 200,0 ml avec la phase mobile.

Colonne :

- dimensions : l = 0,25 m, = 4,0 mm.

- phase stationnaire : gel de silice octadécylsilylé postgreffé pour chromatographie R (5 micro m).

Phase mobile : mélange à volumes égaux d'acétonitrile R et d'une solution contenant 2,88 g/l de laurilsulfate de sodium R et 2,25 g/1 d'acide phosphorique R.

Débit : 1 ml/min.

Détection : spectrophotomètre à 254 nm.

Injection : 5 micro l ; injectez la solution à examiner et les solutions témoins (b), (c) et (d).

Enregistrement : 2 fois le temps de rétention de la daunorubicine.

Rétention relative par rapport à la daunorubicine (temps de rétention = environ 15 min) : impureté A = environ 0,4 ; impureté D = environ 0,5 ; épirubicine = environ 0,6 ; impureté B = environ 0,7.

Conformité du système : solution témoin (b) :

- résolution : au minimum 2,0 entre les pics dus à l'impureté D et à l'épirubicine.

Limites :

- impureté A : au maximum la surface du pic correspondant dans le chromatogramme obtenu avec la solution témoin (c) (0,5 %) ;

- impureté B : au maximum 3 fois la surface du pic principal du chromatogramme obtenu avec la solution témoin (d) (1,5 %) ;

- impureté D : au maximum la surface du pic correspondant dans le chromatogramme obtenu avec la solution témoin (c) (0,5 %) ;

- toute autre impureté : au maximum la surface du pic principal du chromatogramme obtenu avec la solution témoin (d) (0,5 %) ;

- total des autres impuretés : au maximum 5 fois la surface du pic principal du chromatogramme obtenu avec la solution témoin (d) (2,5 %) ;

- limite d'exclusion : 0,1 fois la surface du pic principal du chromatogramme obtenu avec la solution témoin (d) (0,05 %).

Butanol (2.4.24, système B) : au maximum 1,0 %.

Teneur en eau (2.5.12) : au maximum 3,0 %, déterminé sur 0,100 g de chlorhydrate de daunorubicine.

Stérilité (2.6.1). Le chlorhydrate de daunorubicine destiné à la préparation de formes pharmaceutiques administrées par voie parentérale sans autre procédé approprié de stérilisation satisfait également à l'essai de stérilité.

Endotoxines bactériennes (2.6.14) : moins de 4,3 UI/mg, si le chlorhydrate de daunorubicine est destiné à la préparation de formes pharmaceutiques administrées par voie parentérale sans autre procédé approprié d'élimination des endotoxines bactériennes.

Dosage

Chromatographie liquide (2.2.29) selon les indications de l'essai des substances apparentées.

Injection : solution à examiner et solution témoin (a).

Calculez la teneur pour cent en C27H30C1NO10.

Conservation

En récipient étanche, à l'abri de la lumière. Si la substance est stérile, elle est conservée en récipient stérile, étanche, à fermeture inviolable.

Etiquetage

L'étiquette indique :

- dans les cas appropriés, que la substance est stérile ;

- dans les cas appropriés, que la substance est exempte d'endotoxines bactériennes.

Impuretés

A. - (8S,10S)-8-acétyl-6, 8, 10, 11-tétrahydroxy-1-méthoxy-7, 8, 9, 10-tétrahydrotétracène-5, 12-dione (aglycone de daunorubicine, daunorubicinone) ;

E. - (8S,10S)-6, 8, 10, 11-tétrahydroxy-8-(1RS)-1-hydroxyéthyl-1-méthoxy-7, 8, 9, 10-tétrahydrotétracène-5, 12-dione (13-dihydrodaunorubicinone) ;

B. - (8S,10S)-10-(3-amino-2, 3, 6-tridésoxy--L-lyxo-hexopyranosyl)oxy-6, 8, 11-trihydroxy-8-(1RS)-1-hydroxyéthyl-1-méthoxy-7, 8, 9, 10-tétrahydrotétracène-5, 12-dione (daunorubicinol) ;

C. - (8S,10S)-10-(3-amino-2, 3, 6-tridésoxy--L-lyxo-hexopyranosyl)oxy-6, 8, 11-trihydroxy-1-méthoxy-8-(2-oxopropyl)-7, 8, 9, 10-tétrahydrotétracène-5, 12-dione (feudomycine B) ;

D. - Doxorubicine ;

F. - (8S,10S)-10-(3-amino-2, 3, 6-tridésoxy--L-lyxo-hexopyranosyl)oxy-6, 8, 11-trihydroxy-1-méthoxy-8-propanoyl-

7, 8, 9, 10-tétrahydrotétracène-5, 12-dione (8-éthyldaunorubicine). »

Art. 2. - Le présent arrêté entrera en application le 1er avril 2001.

Art. 3. - Le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé est chargé de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié au Journal officiel de la République française.