A N N E X E S
A N N E X E I
(1 inscription)

Est inscrite sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux la spécialité suivante.
Les indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont, pour la spécialité visée ci-dessous :
GILENYA est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients suivants :
― patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement par interféron bêta.
Ces patients peuvent être définis comme n'ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par interféron bêta (habituellement d'une durée d'au moins un an). Les patients doivent avoir présenté au moins 1 poussée au cours de l'année précédente alors qu'ils étaient sous traitement et doivent présenter au moins 9 lésions hyperintenses en T2 à l'IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée après injection de Gadolinium. Un « non-répondeur » peut également être défini comme un patient dont le taux de poussées n'a pas changé ou a augmenté par rapport à l'année précédente ou qui continue à présenter des poussées sévères.
ou
― patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d'évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d'une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de Gadolinium sur l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.

| CODE CIP | PRÉSENTATION | |-----------------|------------------------------------------------------------------------------| |34009 417 787 6 6|GILENYA 0,5 mg (fingolimod), gélules (B/28) (laboratoires NOVARTIS PHARMA SAS)|

Cette spécialité est prescrite conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.

A N N E X E I I
FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
GILENYA 0,5 mg, gélules
(Laboratoire NOVARTIS)
I. ― Caractéristiques principales

Présentations :
En ville et à l'hôpital :
GILENYA 0,5 mg, gélules, plaquettes thermoformées (B/28), CIP : 34009 417 787 6 6.
Uniquement à l'hôpital :
GILENYA 0,5 mg, gélules, plaquettes thermoformées (B/7), CIP : 34009 417 785 3 7.
Date de l'AMM (procédure centralisée) : 17 mars 2011.
Principe actif :
Fingolimod (modulateur des récepteurs à la sphingosine 1-phosphate).
Conditions de prescription :
Liste I.
Médicament d'exception.
Prescription initiale hospitalière semestrielle.
Prescription réservée aux spécialistes en neurologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
La première administration doit être effectuée en milieu hospitalier.

II. ― Conditions de prise en charge (1)

Indications prises en charge :
GILENYA est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients suivants :
― patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement par interféron bêta.
Ces patients peuvent être définis comme n'ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par interféron bêta (habituellement d'une durée d'au moins un an). Les patients doivent avoir présenté au moins 1 poussée au cours de l'année précédente alors qu'ils étaient sous traitement et doivent présenter au moins 9 lésions hyperintenses en T2 à l'IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée après injection de Gadolinium. Un « non répondeur » peut également être défini comme un patient dont le taux de poussées n'a pas changé ou a augmenté par rapport à l'année précédente ou qui continue à présenter des poussées sévères.
ou
― patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d'évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d'une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de Gadolinium sur l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.
Médicament d'exception.
Taux de remboursement : 65 %.

III. ― Evaluation du Service Médical Rendu (SMR)
et de l'Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) (1)

SMR : le Service Médical Rendu par cette spécialité est important.
ASMR : compte tenu des réserves émises sur sa tolérance, GILENYA, médicament administré par voie orale, est indiqué dans les formes très actives de sclérose en plaques récurrente-rémittente. En tant qu'alternative médicamenteuse, GILENYA apporte une amélioration du service médical rendu mineure (niveau IV) dans la prise en charge de ces patients.

IV. ― Evaluation de l'intérêt thérapeutique

L'étude FREEDOMS a comparé le fingolimod au placebo pendant une période de 2 ans chez 1 272 patients ayant une SEP récurrente-rémittente avec au moins une poussée au cours de l'année précédant l'inclusion ou au moins deux dans les deux ans précédant l'inclusion.
Le taux annualisé de poussées à deux ans a été de 0,16 dans le groupe fingolimod 1,25 mg, 0,18 dans le groupe fingolimod 0,5 mg et 0,40 dans le groupe placebo. Les pourcentages de patients indemnes de poussées ont été respectivement dans ces trois groupes de 75 %, 70 % et 46 %. Le pourcentage de patients sans progression du handicap a été estimé à 83 %, 82 % et 76 %.
L'étude TRANSFORMS a comparé le fingolimod à l'interféron 1-a IM pendant une période de 1 an chez 1 292 patients ayant une SEP récurrente-rémittente ayant eu au moins une poussée au cours de l'année précédant l'inclusion ou au moins deux dans les deux ans précédant l'inclusion. La majorité des patients (57 %) avaient antérieurement reçu de l'interféron ou de l'acétate de glatiramère ; 75 % d'entre eux recevaient l'un de ces traitements dans les 3 mois précédents l'inclusion dans l'étude.
Le taux annualisé de poussées à un an a été de 0,20 dans le groupe fingolimod 1,25 mg, de 0,16 dans le groupe fingolimod 0,5 mg et de 0,33 dans le groupe interféron 1-a. Les pourcentages de patients indemnes de poussées ont été respectivement dans ces trois groupes de 81 %, 83 % et 70 %. Le pourcentage de patients sans progression du handicap a été estimé à 93 %, 94 % et 92 %.
Ces résultats n'ont pas mis en évidence de différence d'efficacité entre les deux doses étudiées de fingolimod. L'efficacité du fingolimod à la posologie de 0,5 mg/jour, posologie recommandée par l'AMM, est supérieure à celle du placebo sur le taux annualisé des poussées à deux ans, supériorité plus modérée sur la progression du handicap.
La supériorité du fingolimod 0,5 mg par rapport à l'interféron sur le taux annualisé des poussées à un an est modeste ; les pourcentages de patients sans progression du handicap n'ont pas différé.
Les patients inclus dans ces études, ayant des formes peu sévères de la maladie, ne correspondent pas à la population de l'indication de GILENYA, restreinte aux formes très actives de SEP récurrente-rémittente compte tenu des réserves émises sur la tolérance du produit.
Une réduction du taux de lymphocytes périphériques d'au moins 70 % est observée chez les patients traités par fingolimod. Le risque de bradyarythmie, incluant des blocs auriculo-ventriculaires, lors d'une première administration du produit nécessite que cette administration soit effectuée sous surveillance médicale étroite. Les risques d'infections sévères, augmentant avec la durée du traitement, d'œdèmes maculaires et d'élévations des enzymes hépatiques justifient une surveillance particulière pendant le traitement. Seules des données de tolérance à plus long terme permettront d'évaluer le risque cancérogène du fingolimod. Compte tenu de son potentiel tératogène, la grossesse devra être évitée pendant le traitement.

V. ― Place dans la stratégie thérapeutique

Trois immunosuppresseurs ont une AMM dans les formes très actives de SEP, sans que l'on puisse encore mesurer leur retentissement réel sur l'histoire naturelle de la maladie : la mitoxantrone, le natalizumab et le fingolimod.
La mitoxantrone est réservée aux formes agressives de sclérose en plaques de type récurrente/rémittente ou secondairement progressive. Elle est administrée par perfusions sans dépasser une dose totale cumulée de 120 mg (6 doses) par patient. Le risque hématologique à court terme (neutropénies) et à long terme (leucémies) nécessite une surveillance régulière du patient. La fraction d'éjection ventriculaire gauche doit être mesurée régulièrement.
Le natalizumab et le fingolimod sont indiqués en monothérapie dans les formes très actives de SEP récurrente-rémittente : forme très active malgré un traitement par interféron bêta complet et bien conduit, habituellement pendant au moins un an, ou forme sévère et d'évolution rapide.
Des réactions d'hypersensibilité, parfois systémiques graves sont rapportées généralement pendant la perfusion de TYSABRI ou dans l'heure qui la suit. Les patients doivent être régulièrement surveillés afin de détecter une infection opportuniste, et notamment la survenue d'une LEMP (IRM annuelle) dont les premiers symptômes peuvent être difficiles à différencier de ceux d'une poussée de SEP.
Les données actuelles ne permettent pas de préciser la place de GILENYA dans la stratégie thérapeutique des formes très actives de SEP rémittente-récurrente, notamment par rapport à TYSABRI. Le choix du traitement dans ces formes très actives de SEP sera réalisé au cas par cas.

VI. ― Utilisation pratique

1. Conditions de prescription et de mise sous traitement

La prescription est réservée aux spécialistes en neurologie. Il s'agit d'une prescription initiale hospitalière semestrielle. La première administration doit être effectuée en milieu hospitalier.
Le fingolimod est contre-indiqué en cas de :
― syndrome d'immunodéficience connu ;
― risque accru d'infections opportunistes, en particulier chez les patients présentant une immunodéficience (incluant les patients recevant un traitement immunosuppresseur ou les patients immunodéprimés par un traitement antérieur) ;
― infections actives sévères, infections chroniques actives (hépatite, tuberculose) ;
― cancers diagnostiqués en évolution, à l'exception des carcinomes cutanés basocellulaires ;
― insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) ;
― hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
L'instauration du traitement par Gilenya entraîne une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et peut également être associée à des retards de conduction auriculo-ventriculaire. En conséquence, tous les patients doivent rester en observation pendant une période de 6 heures afin de surveiller les signes et symptômes de bradycardie.
Les bénéfices et risques potentiels de l'instauration du traitement par fingolimod chez les patients recevant déjà un médicament induisant une bradycardie doivent être pris en compte. Gilenya ne doit pas être co-administré avec des antiarythmiques de classe Ia ou de classe III.
L'avis d'un cardiologue est recommandé avant de débuter le traitement chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré ou plus, une maladie du sinus, une cardiopathie ischémique, une insuffisance cardiaque congestive ou une maladie cardio-vasculaire significative.
Si le traitement est interrompu pendant plus de deux semaines, les effets sur la fréquence cardiaque et sur la conduction auriculo-ventriculaire peuvent survenir à nouveau lors de la réintroduction de Gilenya et les mêmes précautions que celles requises lors de l'instauration du traitement doivent s'appliquer.
Les médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT doivent être évités chez les patients présentant des facteurs de risque pertinents comme, par exemple, une hypokaliémie, un allongement congénital de l'intervalle QT, une insuffisance cardiaque congestive.
Avant d'instaurer le traitement par Gilenya, une numération formule sanguine (NFS) récente (réalisée au cours des 6 derniers mois) doit être disponible. Chez les patients présentant une infection active sévère, l'instauration du traitement par Gilenya doit être différée jusqu'à la résolution de l'infection.
Une sérologie VZV (virus varicelle-zona) doit être réalisée avant d'instaurer le traitement par Gilenya chez les patients n'ayant pas d'antécédents de varicelle ou n'ayant pas été vaccinés contre le VZV. La vaccination contre le VZV des patients ayant une sérologie négative doit être envisagée avant le début du traitement par Gilenya ; dans ce cas, l'instauration du traitement par Gilenya doit être différée d'un mois afin de permettre l'efficacité du vaccin.
Les traitements antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs ne doivent pas être coadministrés en raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire. La prudence est également recommandée en cas de relais d'un traitement à longue durée d'action et ayant des effets immunologiques tels que le natalizumab ou la mitoxantrone ; la durée et le mode d'action de ces agents doivent être pris en compte lors de l'instauration du traitement par Gilenya pour éviter des effets immunosuppresseurs additifs.
Chez les patients diabétiques ou ayant des antécédents d'uvéite et atteints de sclérose en plaques, il est recommandé de réaliser un bilan ophtalmologique avant l'instauration du traitement.
Des valeurs récentes (obtenues au cours des 6 derniers mois) des transaminases et de la bilirubine doivent être disponibles avant d'instaurer le traitement par Gilenya.
Gilenya ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une atteinte hépatique préexistante sévère (classe C de Child-Pugh). Chez les patients présentant une hépatite virale active, l'instauration du traitement doit être différée jusqu'à la résolution de l'infection.
Avant d'instaurer le traitement chez les femmes en âge d'avoir des enfants, un résultat négatif au test de grossesse doit être disponible. Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent être informées de la possibilité de risque grave pour le fœtus et de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Gilenya.

2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la sclérose en plaques.
Posologie :
La posologie recommandée est d'une gélule de 0,5 mg par voie orale une fois par jour. Gilenya peut être pris au cours ou en dehors des repas.
En cas d'omission d'une dose, le traitement doit être poursuivi en prenant la dose suivante comme prévu.
Les patients peuvent passer directement de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère à Gilenya à condition qu'ils ne présentent pas de signes d'anomalies significatives liées au traitement, par exemple une neutropénie.
Populations particulières :
Patients âgés.
Gilenya doit être administré avec prudence chez les patients âgés de 65 ans ou plus en raison de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité.
Insuffisance rénale.
Gilenya n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale dans les études pivots sur la sclérose en plaques. Sur la base des études de pharmacologie clinique, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère.
Insuffisance hépatique.
Gilenya ne doit pas être administré chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Bien qu'aucune adaptation posologique ne soit nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients.
Patients diabétiques.
Gilenya n'a pas été étudié chez des patients diabétiques atteints de sclérose en plaques. Gilenya doit être utilisé avec prudence chez ces patients en raison de l'augmentation possible du risque d'œdème maculaire. Des examens ophtalmologiques doivent être réalisés régulièrement chez ces patients afin de détecter un œdème maculaire.
Population pédiatrique.
La sécurité et l'efficacité de Gilenya chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 du RCP mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

3. Suivi et durée du traitement

Un effet pharmacodynamique majeur de Gilenya est la réduction dose-dépendante du taux de lymphocytes périphériques pouvant aller jusqu'à 20 à 30 % de sa valeur initiale. Les effets de Gilenya sur le système immunitaire peuvent augmenter le risque d'infections.
Des contrôles de la NFS réguliers sont recommandés sous traitement et en cas de signes d'infection. L'arrêt temporaire du traitement par Gilenya doit être envisagé chez un patient qui développe une infection grave et le rapport bénéfice-risque doit être évalué avant la reprise du traitement.
Des cas d'œdème maculaire avec ou sans symptômes visuels, apparaissant généralement au cours des 3 à 4 premiers mois de traitement, ont été rapportés chez des patients traités par fingolimod 0,5 mg. Il est par conséquent recommandé de réaliser un bilan ophtalmologique 3 à 4 mois après l'instauration du traitement. Si un patient présente des troubles visuels pendant le traitement, un examen du fond d'œil, incluant la macula, doit être réalisé.
Chez les patients diabétiques ou ayant des antécédents d'uvéite et atteints de sclérose en plaques, il est recommandé de réaliser des évaluations de contrôle durant le traitement.
Il est recommandé d'interrompre le traitement par Gilenya si un patient développe un œdème maculaire. La décision de reprendre ou non le traitement par Gilenya après la résolution de l'œdème maculaire doit prendre en compte les bénéfices et les risques potentiels pour le patient.
Des élévations des transaminases hépatiques au moins égale à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été rapportées chez des patients traités par fingolimod 0,5 mg. La majorité des élévations est survenue dans les 3 à 4 mois.
En l'absence de symptômes cliniques, les transaminases hépatiques doivent être surveillées à 1, 3 et 6 mois de traitement et régulièrement ensuite. Devant une élévation des transaminases hépatiques, confirmée par une répétition du dosage, au-dessus de 5 fois la limite supérieure de la normale, le traitement par Gilenya doit être interrompu et réintroduit seulement après normalisation des valeurs des transaminases hépatiques.
Chez les patients développant des symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique, les taux d'enzymes hépatiques doivent être contrôlés et le traitement par Gilenya arrêté si une atteinte hépatique sévère est confirmée. La décision de reprendre le traitement doit être fondée sur la détection ou non d'une autre cause d'atteinte hépatique et sur les bénéfices de la reprise du traitement pour le patient par rapport aux risques de récurrence du dysfonctionnement hépatique.
La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique significative.
Le fingolimod induisant une diminution du taux sanguin des lymphocytes par redistribution dans les organes lymphoïdes secondaires, la numération des lymphocytes périphériques ne peut pas être utilisée pour évaluer le statut des sous-groupes de lymphocytes chez un patient traité par Gilenya. En raison de la réduction du nombre de lymphocytes circulants, des volumes de sang plus importants sont nécessaires pour les analyses biologiques impliquant la mesure des cellules mononucléaires circulantes.
La pression artérielle doit être surveillée régulièrement pendant le traitement par Gilenya. Une prudence particulière est recommandée en cas d'administration de Gilenya chez des patients présentant une hypertension non contrôlée.
Gilenya doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie respiratoire sévère, une fibrose pulmonaire ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive.
Les vaccinations peuvent être moins efficaces sous traitement par Gilenya et jusqu'à deux mois après son arrêt. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut exposer le patient à un risque d'infections et doit par conséquent être évitée.
Si une femme débute une grossesse sous traitement par Gilenya, l'arrêt du traitement est recommandé. Les femmes traitées par Gilenya ne doivent pas allaiter.
Arrêt du traitement :
En l'état actuel des connaissances, la durée de traitement ne peut être précisée. La décision d'un traitement de longue durée sera prise sur la base d'une évaluation clinique personnalisée au cas par cas par le médecin traitant.
En cas de décision d'arrêt du traitement par Gilenya, une fenêtre de 6 semaines sans traitement est nécessaire pour éliminer le fingolimod de la circulation en raison de sa demi-vie.

VII. ― Spécifications économiques et médico-sociales

Coût du traitement :

| CODE CIP | PRÉSENTATION |PRIX PUBLIC
(en euros)|PRIX PUBLIC
au 01/01/2012
(en euros)| |-----------------|------------------------------------------------------------------------------|----------------------------|------------------------------------------------| |34009 417 787 6 6|GILENYA 0,5 mg (fingolimod), gélules (B/28) (laboratoires NOVARTIS PHARMA SAS)| 1 907,76 | 1 923,17 |

Conditions de prise en charge :
Taux de remboursement : 65 %.
Pour ouvrir droit à ce remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception et doit être conforme aux indications mentionnées dans la présente fiche.
Adresser toute remarque ou demande d'information complémentaire à : Haute Autorité de santé, DEMESP, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis - La Plaine Cedex.

(1) Avis de la Commission de la transparence du 20 juillet 2011.