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JORF n°0280 du 2 décembre 2008

Patients adultes chirurgicaux inclus dans des programmes de transfusion autologue :
L'administration d'érythropoïétine s'adresse à des patients présentant une anémie modérée (taux Hb : 10 à 13 g/dl), s'il n'existe pas ou peu de méthodes d'épargne du sang, lorsqu'une intervention chirurgicale programmée importante nécessite de grandes quantités de sang.
Le risque d'accident thromboembolique doit être soigneusement évalué en fonction du bénéfice attendu du traitement.
Si le taux d'Hb atteint 14 g/dl ou plus, l'administration de Retacrit doit être impérativement arrêtée.
Indépendamment du traitement par érythropoïétine, des accidents vasculaires peuvent subvenir du fait des prélèvements sanguins itératifs chez des patients ayant une maladie cardiovasculaire sous-jacente et subissant une intervention chirurgicale. Pour cette raison, il est conseillé chez ces patients de compenser systématiquement le volume prélevé.

  1. Place des spécialités dans la stratégie thérapeutique

Retacrit est un agent stimulant l'érythropoïèse supplémentaire, biosimilaire d'Eprex. Dans chacune de ses indications, Retacrit est un traitement de première intention.

VI. - UTILISATION PRATIQUE

  1. Conditions de prescription et de mise sous traitement

Conditions de prescription :
Le traitement par Retacrit doit être commencé sous la surveillance de médecins ayant l'expérience de la prise en charge des patients dans les indications de l'AMM.
Critères de mise sous traitement :
Traitement de l'anémie secondaire à l'insuffisance rénale chronique.
Il s'agit des patients ayant une anémie consécutive à une insuffisance rénale chronique.
Les patients sont :
― soit des enfants et des adultes déjà dialysés (hémodialyse ou dialyse péritonéale) ;
― soit des adultes non encore dialysés ayant une anémie sévère accompagnée de symptômes cliniques.
Traitement de l'anémie et réduction des besoins transfusionnels lors d'une chimiothérapie.
Il s'agit de patients adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardiovasculaire, anémie préexistante au début de la chimiothérapie).
Patients adultes chirurgicaux inclus dans des programmes de transfusion autologue.
Il s'agit des patients présentant une anémie modérée (taux Hb : 10 à 13 g/dl) devant bénéficier d'une intervention chirurgicale majeure programmée, nécessitant de grandes quantités de sang (4 unités ou plus de sang pour les femmes et 5 unités ou plus pour les hommes), s'il n'existe pas ou peu de méthodes d'épargne du sang.
Le risque d'accident thromboembolique doit être soigneusement évalué en fonction du bénéfice attendu du traitement.
Contre-indications :
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Les patients ayant développé une érythroblastopénie pure acquise et sous traitement par une érythropoïétine ne doivent pas être traités par Retacrit ou par toute autre érythropoïétine.
Hypertension non contrôlée.
Dans l'indication augmentation de la production de sang autologue : infarctus du myocarde ou attaque dans le mois précédant le traitement, angine de poitrine instable, risque accru de développer une thrombose veineuse profonde tel qu'antécédent de maladie thromboembolique veineuse.
Patients qui, pour quelque raison que ce soit, ne peuvent pas recevoir de prophylaxie adéquate par antithrombotiques.
Précautions d'emploi :
Comme pour tous les patients recevant de l'érythropoïétine, la pression artérielle est susceptible d'augmenter pendant la durée du traitement par Retacrit. La tension artérielle doit être étroitement surveillée et contrôlée adéquatement chez tous les patients naïfs de traitement recevant de l'époétine ainsi que chez les patients déjà traités avant, à l'initiation et tout au long du traitement par Retacrit. Il peut être nécessaire d'ajouter ou d'augmenter le traitement antihypertenseur. Si la pression artérielle ne peut être bien contrôlée, le traitement par Retacrit doit être arrêté.
Retacrit doit également être utilisé avec prudence en présence d'épilepsie et d'insuffisance hépatique chronique.
Une hausse modérée du taux de plaquettes, dépendante de la dose, au-delà des limites normales peut être observée pendant le traitement par érythropoïétine. Celle-ci régresse pendant le cours du traitement. Il est conseillé de surveiller régulièrement le taux de plaquettes pendant les 8 premières semaines de traitement.
Toutes les autres causes d'anémie (carence en fer, hémolyse, hémorragie, carences en vitamine B12 ou en acide folique) doivent être considérées et traitées avant l'initiation et pendant le traitement par Retacrit. Dans la plupart des cas, les concentrations sériques en ferritine chutent simultanément à la hausse de la valeur d'hématocrite. Pour garantir une réponse optimale à l'érythropoïétine, des réserves en fer adéquates doivent être assurées :
― une supplémentation en fer, par ex 200-300 mg/jour par voie orale (100-200 mg/jour chez les patients pédiatriques) est recommandée chez les patients insuffisants rénaux chroniques dont les valeurs de ferritine sont inférieures à 100 ng/ml ;
― une substitution en fer de 200-300 mg/jour par voie orale est recommandée chez tous les patients cancéreux dont la saturation en transferrine est inférieure à 20 %.
Tous ces facteurs supplémentaires d'anémie doivent également être considérés lors de la décision d'augmenter la dose d'érythropoïétine chez les patients cancéreux.
Les bonnes pratiques de gestion du sang doivent toujours être observées dans le cadre péri-chirurgical.
Effet potentiel sur la croissance de tumeur :
Les érythropoïétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la production des globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules malignes. Comme pour tout facteur de croissance, il n'est pas exclu que les érythropoïétines puissent stimuler la croissance des tumeurs, tous types confondus.
Deux études cliniques contrôlées dans lesquelles des érythropoïétines ont été administrées à des patients présentant différents types de cancer, dont des cancers de la tête et du cou et des cancers du sein, ont montré une surmortalité inexpliquée.
Les données concernant l'immunogénicité en cas d'administration par voie sous-cutanée de Retacrit chez les patients atteints d'anémie liée à une insuffisance rénale chronique (patients à risque d'érythroblastopénie avec anticorps) sont insuffisantes. Le médicament doit donc être administré par voie intraveineuse chez ces patients.
Grossesse et allaitement :
Il n'existe aucune étude suffisamment pertinente et contrôlée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction.
Par conséquent, l'érythropoïétine doit être généralement utilisée pendant la grossesse et l'allaitement uniquement si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

  1. Posologie et mode d'administration

Le traitement par Retacrit doit être initié sous le contrôle de médecins expérimentés dans le traitement de malades avec les indications ci-dessus.
Patients en insuffisance rénale chronique
Retacrit doit être administré par voie intraveineuse chez les patients insuffisants rénaux chroniques. La concentration cible en hémoglobine est comprise entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), sauf chez les patients pédiatriques dont la concentration en hémoglobine doit être comprise entre 9,5 et 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
La vitesse d'augmentation de l'hémoglobine doit être d'environ 1 g/dl (0,62 mmol/l) par mois et ne doit pas excéder 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois pour minimiser les risques d'augmentation de l'hypertension.
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique et présentant des signes cliniques d'ischémie myocardique ou d'insuffisance cardiaque congestive, la concentration en hémoglobine pendant la phase d'entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure de la concentration d'hémoglobine cible.
Patients adultes sous hémodialyse
Le traitement comporte deux phases :

  1. Phase de correction : 50 UI/kg 3 fois par semaine, par voie intraveineuse. Lorsqu'un ajustement de dose est nécessaire, il doit être effectué par étapes d'au moins quatre semaines. A chaque étape, l'augmentation ou la réduction de dose doit être de 25 UI/kg 3 fois par semaine.
  2. Phase d'entretien : un ajustement de dose est nécessaire pour maintenir les valeurs d'hémoglobine (Hb) au niveau souhaité : Hb comprise entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose hebdomadaire totale recommandée est comprise entre 75 et 300 UI/kg, par voie intraveineuse. Les données cliniques disponibles suggèrent que les patients dont le taux d'hémoglobine est très faible (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) peuvent nécessiter des doses d'entretien plus élevées que ceux dont l'anémie initiale est moins sévère (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).
    Patients pédiatriques sous hémodialyse
    Le traitement comporte deux phases :
  3. Phase de correction 50 UI/kg, 3 fois par semaine par voie intraveineuse. Lorsqu'un ajustement de dose est nécessaire, il doit s'effectuer par paliers de 25 UI/kg, 3 fois par semaine, à intervalles d'au moins 4 semaines jusqu'à obtention du taux souhaité.
  4. Phase d'entretien : un ajustement de dose est nécessaire pour maintenir les valeurs d'hémoglobine (Hb) au niveau souhaité : Hb comprise entre 9,5 et 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
    En règle générale, les enfants et les adolescents de moins de 30 kg requièrent des doses d'entretien plus élevées que les enfants et les adolescents de plus de 30 kg et les adultes. Les doses d'entretien suivantes ont été observées dans des essais cliniques après 6 mois de traitement.

| DOSE (UI/KG 3 FOIS PAR SEMAINE)| | | |--------------------------------|-------------|----------------------------| | POIDS (KG) | DOSE MÉDIANE| DOSE D'ENTRETIEN habituelle| | < 10 | 100 | 75 ― 150 | | 10 ― 30 | 75 | 60 ― 150 | | > 30 | 33 | 30 ― 100 |

Les données cliniques disponibles suggèrent que les patients dont le taux d'hémoglobine est très faible (< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) peuvent nécessiter des doses d'entretien plus élevées que ceux dont le taux d'hémoglobine initial est plus élevé (Hb > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l).
Patients adultes sous dialyse péritonéale
Le traitement comporte deux phases :

  1. Phase de correction : dose d'attaque de 50 UI/kg 2 fois par semaine, par voie intraveineuse.

  2. Phase d'entretien : un ajustement de dose est nécessaire pour maintenir les valeurs d'hémoglobine (Hb) au niveau souhaité : (Hb comprise entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose d'entretien comprise entre 25 et 50 UI/kg, 2 fois par semaine à raison de 2 injections égales.
    Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés
    Le traitement comporte deux phases :

  3. Phase de correction : dose d'attaque de 50 UI/kg 3 fois par semaine, par voie intraveineuse, suivie si nécessaire d'une augmentation de dose par tranches de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusqu'à obtention du taux souhaité (ceci doit être effectué par étapes d'au moins quatre semaines).

  4. Phase d'entretien : un ajustement de dose est nécessaire pour maintenir les valeurs d'hémoglobine (Hb) au niveau souhaité : Hb comprise entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose d'entretien comprise entre 17 et 33 UI/kg, 3 fois par semaine, par voie intraveineuse.
    La dose maximale ne doit pas excéder 200 UI/kg 3 fois par semaine.
    Patients cancéreux adultes présentant une anémie symptomatique et recevant une chimiothérapie
    Retacrit doit être administré par voie sous-cutanée.
    Le traitement par Retacrit doit être administré à des patients anémiés (par ex. Hb ≤ 11 g/dl [6,8 mmol/l]). La concentration d'hémoglobine cible est d'environ 12 g/dl (7,5 mmol/l). La concentration d'hémoglobine de 13 g/dl (8,1 mmol/l) ne doit pas être dépassée.
    Le traitement par Retacrit doit se poursuivre jusqu'à un mois après la chimiothérapie.
    La dose initiale est de 150 UI/kg, administrée par voie sous-cutanée, 3 fois par semaine. Sinon, Retacrit peut être administré à raison d'une dose initiale de 450 UI/kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine.
    Si le taux d'hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou que le taux de réticulocytes a augmenté à ≥ 40 000 cellules/µl au-dessus des valeurs initiales au bout de 4 semaines de traitement, la dose doit rester de 150 UI/kg 3 fois par semaine ou de 450 UI/kg une fois par semaine. Si la hausse du taux d'hémoglobine est < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) et que le taux de réticulocytes a augmenté < 40 000 cellules/µl au-dessus des valeurs initiales, il convient d'augmenter la dose à 300 UI/kg 3 fois par semaine. Si après 4 semaines de traitement supplémentaires à raison de 300 UI/kg 3 fois par semaine, le taux d'hémoglobine a augmenté ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou que le taux de réticulocytes a augmenté à ≥ 40 000 cellules/µl, la dose doit rester de 300 UI/kg 3 fois par semaine. Cependant, si le taux d'hémoglobine a augmenté de < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) et que le taux de réticulocytes a augmenté < 40 000 cellules/µl au-dessus des valeurs initiales, la réponse est peu probable et le traitement doit être arrêté (schéma posologique recommandé : cf. RCP).
    Ajustement de dose :
    A une vitesse d'augmentation du taux d'hémoglobine de > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) par mois, la dose de Retacrit doit être réduite d'environ 25-50 %. Si le taux d'hémoglobine dépasse 13 g/dl (8,1 mmol/l), interrompre le traitement par Retacrit puis le reprendre si le taux d'hémoglobine passe à 12 g/dl (7,5 mmol/l), à raison d'une dose de 25 % inférieure à la dose précédente.
    Patients adultes chirurgicaux inclus dans des programmes de transfusion autologue
    Retacrit doit être administré par voie intraveineuse.
    Dans le cas de transfusion sanguine, Retacrit doit être administré après la fin du prélèvement de sang. Les patients légèrement anémiques (hématocrites de 33-39 %) nécessitant un pré-dépôt de 4 unités de sang doivent être traités par une dose de Retacrit de 600 UI/kg de poids 2 fois par semaine pendant 3 semaines avant l'intervention.
    Tous les patients traités par Retacrit doivent recevoir un apport adéquat en fer (par ex. 200 mg de fer élémentaire par voie orale chaque jour) pendant toute la durée du traitement. L'apport en fer doit être initié dès que possible, y compris quelques semaines avant l'initiation de la transfusion autologue programmée, afin d'obtenir des réserves en fer élevées avant d'initier le traitement par Retacrit.

  5. Suivi et durée du traitement

Le traitement par Retacrit est habituellement au long cours mais peut être interrompu à tout moment, si nécessaire.
Erythroblastopénies
Des érythroblastopénies avec anticorps ont été rapportées dans de très rares cas après plusieurs mois ou années de traitement par époétine par voie sous-cutanée. Chez les patients montrant une perte soudaine d'efficacité définie par une baisse de l'hémoglobine (de 1 à 2 g/dl par mois), avec augmentation des besoins transfusionnels, une numération des réticulocytes devra être réalisée et les causes habituelles de non-réponse (par exemple carence en fer, acide folique ou vitamine B12, intoxication à l'aluminium, infection ou inflammation, pertes sanguines et hémolyse) devront être recherchées.
Si le taux de réticulocytes corrigé en fonction de l'anémie (c'est-à-dire l'index réticulocytaire) est faible (< 20 000/mm³ ou < 20 000/microlitre ou < 0,5 %), les plaquettes et les leucocytes étant normaux, et si aucune autre cause de perte d'efficacité n'a été trouvée, des anticorps anti-érythropoïétine devront être recherchés et une ponction médullaire devra être envisagée pour confirmer le diagnostic d'érythroblastopénie.
Si une érythroblastopénie avec anticorps anti-érythropoïétine est suspectée, le traitement par Retacrit doit être immédiatement interrompu. Aucun traitement par une autre érythropoïétine ne devra être débuté en raison du risque de réaction croisée. Un traitement adapté, tel que des transfusions sanguines, pourra être envisagé au besoin.
Patients en insuffisance rénale chronique
Les taux d'hémoglobine doivent être régulièrement mesurés jusqu'à ce qu'un taux stable soit atteint, et de façon périodique par la suite. Le taux d'hémoglobine doit augmenter d'environ 1 g/dl (0,62 mmol/l) par mois et ne pas dépasser 2 g/dL (1,25 mmol/l) par mois afin de limiter au maximum les risques d'aggravation d'une hypertension.
Une hyperkaliémie a été observée dans des cas isolés. La correction de l'anémie peut entraîner une augmentation de l'appétit et de l'apport en potassium et en protéine. Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster périodiquement les modalités de prescription de la dialyse pour maintenir l'urée, la créatinine et le potassium dans les limites désirées. L'ionogramme sanguin doit être contrôlé chez les insuffisants rénaux chroniques. En cas d'hyperkaliémie (ou d'augmentation de la kaliémie), l'arrêt de l'administration d'époétine jusqu'à correction de l'hyperkaliémie doit être envisagé.
Lors d'un traitement par époétine, l'augmentation de l'hématocrite rend souvent nécessaire d'augmenter les doses d'héparine pendant l'hémodialyse. Une obstruction du système de dialyse peut survenir si l'héparinisation n'est pas optimale.
Chez les patients insuffisants rénaux chroniques montrant des signes cliniques évidents d'ischémie myocardique ou d'insuffisance cardiaque congestive, le taux d'hémoglobine durant la phase d'entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure des intervalles recommandés dans la rubrique Posologie du RCP.
D'après les données disponibles à ce jour, la correction de l'anémie par époétine chez les patients insuffisants rénaux non encore dialysés n'accélère pas l'évolution de l'insuffisance rénale.
Patients cancéreux adultes ayant une anémie symptomatique et recevant une chimiothérapie
Lors de l'évaluation du caractère approprié d'un traitement par époétine chez les patients cancéreux traités par chimiothérapie (patients à risque d'être transfusés), il faut tenir compte du fait que l'apparition des globules rouges suit l'administration de l'érythropoïétine avec un délai de 2 à 3 semaines.
Les taux d'hémoglobine doivent être régulièrement mesurés jusqu'à ce qu'un taux stable soit atteint, et encore périodiquement par la suite. Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois ou si le taux d'hémoglobine est supérieur à 13 g/dl (8,1 mmol/l), l'ajustement de la posologie décrit dans la rubrique Posologie du RCP doit être minutieusement respecté afin de limiter au maximum les risques de survenue d'événements thrombotiques.
Une augmentation de l'incidence des événements vasculaires thrombotiques ayant été observée chez les patients cancéreux recevant des agents érythropoïétiques, ce risque doit être soigneusement évalué au regard du bénéfice du traitement par époétine, particulièrement chez les patients cancéreux présentant un risque accru d'événements vasculaires thrombotiques, comme en cas d'obésité ou d'antécédents d'événements vasculaires (par exemple, de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire).
L'EMEA a d'ailleurs récemment recommandé (5) de restreindre l'utilisation des érythropoïétines chez certains patients cancéreux ayant une anémie induite par leur chimiothérapie. En effet, chez les patients cancéreux présentant une espérance de vie raisonnablement longue , le rapport bénéfice-risque des EPO est désormais considéré comme négatif. L'anémie de ces patients devrait donc être corrigée par des transfusions sanguines.

_________
(5) European Medicines Agency. Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP). Press release : EMEA recommends a new warning for epoetins for their use in cancer patients ; 26 juin 2008.

1 version

Historique des versions

Version 1

Patients adultes chirurgicaux inclus dans des programmes de transfusion autologue

:

L'administration d'érythropoïétine s'adresse à des patients présentant une anémie modérée (taux Hb : 10 à 13 g/dl), s'il n'existe pas ou peu de méthodes d'épargne du sang, lorsqu'une intervention chirurgicale programmée importante nécessite de grandes quantités de sang.

Le risque d'accident thromboembolique doit être soigneusement évalué en fonction du bénéfice attendu du traitement.

Si le taux d'Hb atteint 14 g/dl ou plus, l'administration de Retacrit doit être impérativement arrêtée.

Indépendamment du traitement par érythropoïétine, des accidents vasculaires peuvent subvenir du fait des prélèvements sanguins itératifs chez des patients ayant une maladie cardiovasculaire sous-jacente et subissant une intervention chirurgicale. Pour cette raison, il est conseillé chez ces patients de compenser systématiquement le volume prélevé.

Place des spécialités dans la stratégie thérapeutique

Retacrit est un agent stimulant l'érythropoïèse supplémentaire, biosimilaire d'Eprex. Dans chacune de ses indications, Retacrit est un traitement de première intention.

VI. -

UTILISATION PRATIQUE

Conditions de prescription et de mise sous traitement

Conditions de prescription

:

Le traitement par Retacrit doit être commencé sous la surveillance de médecins ayant l'expérience de la prise en charge des patients dans les indications de l'AMM.

Critères de mise sous traitement

:

Traitement de l'anémie secondaire à l'insuffisance rénale chronique.

Il s'agit des patients ayant une anémie consécutive à une insuffisance rénale chronique.

Les patients sont :

― soit des enfants et des adultes déjà dialysés (hémodialyse ou dialyse péritonéale) ;

― soit des adultes non encore dialysés ayant une anémie sévère accompagnée de symptômes cliniques.

Traitement de l'anémie et réduction des besoins transfusionnels lors d'une chimiothérapie.

Il s'agit de patients adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardiovasculaire, anémie préexistante au début de la chimiothérapie).

Patients adultes chirurgicaux inclus dans des programmes de transfusion autologue.

Il s'agit des patients présentant une anémie modérée (taux Hb : 10 à 13 g/dl) devant bénéficier d'une intervention chirurgicale majeure programmée, nécessitant de grandes quantités de sang (4 unités ou plus de sang pour les femmes et 5 unités ou plus pour les hommes), s'il n'existe pas ou peu de méthodes d'épargne du sang.

Le risque d'accident thromboembolique doit être soigneusement évalué en fonction du bénéfice attendu du traitement.

Contre-indications

:

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Les patients ayant développé une érythroblastopénie pure acquise et sous traitement par une érythropoïétine ne doivent pas être traités par Retacrit ou par toute autre érythropoïétine.

Hypertension non contrôlée.

Dans l'indication augmentation de la production de sang autologue : infarctus du myocarde ou attaque dans le mois précédant le traitement, angine de poitrine instable, risque accru de développer une thrombose veineuse profonde tel qu'antécédent de maladie thromboembolique veineuse.

Patients qui, pour quelque raison que ce soit, ne peuvent pas recevoir de prophylaxie adéquate par antithrombotiques.

Précautions d'emploi

:

Comme pour tous les patients recevant de l'érythropoïétine, la pression artérielle est susceptible d'augmenter pendant la durée du traitement par Retacrit. La tension artérielle doit être étroitement surveillée et contrôlée adéquatement chez tous les patients naïfs de traitement recevant de l'époétine ainsi que chez les patients déjà traités avant, à l'initiation et tout au long du traitement par Retacrit. Il peut être nécessaire d'ajouter ou d'augmenter le traitement antihypertenseur. Si la pression artérielle ne peut être bien contrôlée, le traitement par Retacrit doit être arrêté.

Retacrit doit également être utilisé avec prudence en présence d'épilepsie et d'insuffisance hépatique chronique.

Une hausse modérée du taux de plaquettes, dépendante de la dose, au-delà des limites normales peut être observée pendant le traitement par érythropoïétine. Celle-ci régresse pendant le cours du traitement. Il est conseillé de surveiller régulièrement le taux de plaquettes pendant les 8 premières semaines de traitement.

Toutes les autres causes d'anémie (carence en fer, hémolyse, hémorragie, carences en vitamine B12 ou en acide folique) doivent être considérées et traitées avant l'initiation et pendant le traitement par Retacrit. Dans la plupart des cas, les concentrations sériques en ferritine chutent simultanément à la hausse de la valeur d'hématocrite. Pour garantir une réponse optimale à l'érythropoïétine, des réserves en fer adéquates doivent être assurées :

― une supplémentation en fer, par ex 200-300 mg/jour par voie orale (100-200 mg/jour chez les patients pédiatriques) est recommandée chez les patients insuffisants rénaux chroniques dont les valeurs de ferritine sont inférieures à 100 ng/ml ;

― une substitution en fer de 200-300 mg/jour par voie orale est recommandée chez tous les patients cancéreux dont la saturation en transferrine est inférieure à 20 %.

Tous ces facteurs supplémentaires d'anémie doivent également être considérés lors de la décision d'augmenter la dose d'érythropoïétine chez les patients cancéreux.

Les bonnes pratiques de gestion du sang doivent toujours être observées dans le cadre péri-chirurgical.

Effet potentiel sur la croissance de tumeur :

Les érythropoïétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la production des globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules malignes. Comme pour tout facteur de croissance, il n'est pas exclu que les érythropoïétines puissent stimuler la croissance des tumeurs, tous types confondus.

Deux études cliniques contrôlées dans lesquelles des érythropoïétines ont été administrées à des patients présentant différents types de cancer, dont des cancers de la tête et du cou et des cancers du sein, ont montré une surmortalité inexpliquée.

Les données concernant l'immunogénicité en cas d'administration par voie sous-cutanée de Retacrit chez les patients atteints d'anémie liée à une insuffisance rénale chronique (patients à risque d'érythroblastopénie avec anticorps) sont insuffisantes. Le médicament doit donc être administré par voie intraveineuse chez ces patients.

Grossesse et allaitement

:

Il n'existe aucune étude suffisamment pertinente et contrôlée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction.

Par conséquent, l'érythropoïétine doit être généralement utilisée pendant la grossesse et l'allaitement uniquement si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Retacrit doit être initié sous le contrôle de médecins expérimentés dans le traitement de malades avec les indications ci-dessus.

Patients en insuffisance rénale chronique

Retacrit doit être administré par voie intraveineuse chez les patients insuffisants rénaux chroniques. La concentration cible en hémoglobine est comprise entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), sauf chez les patients pédiatriques dont la concentration en hémoglobine doit être comprise entre 9,5 et 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

La vitesse d'augmentation de l'hémoglobine doit être d'environ 1 g/dl (0,62 mmol/l) par mois et ne doit pas excéder 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois pour minimiser les risques d'augmentation de l'hypertension.

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique et présentant des signes cliniques d'ischémie myocardique ou d'insuffisance cardiaque congestive, la concentration en hémoglobine pendant la phase d'entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure de la concentration d'hémoglobine cible.

Patients adultes sous hémodialyse

Le traitement comporte deux phases :

1. Phase de correction : 50 UI/kg 3 fois par semaine, par voie intraveineuse. Lorsqu'un ajustement de dose est nécessaire, il doit être effectué par étapes d'au moins quatre semaines. A chaque étape, l'augmentation ou la réduction de dose doit être de 25 UI/kg 3 fois par semaine.

2. Phase d'entretien : un ajustement de dose est nécessaire pour maintenir les valeurs d'hémoglobine (Hb) au niveau souhaité : Hb comprise entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose hebdomadaire totale recommandée est comprise entre 75 et 300 UI/kg, par voie intraveineuse. Les données cliniques disponibles suggèrent que les patients dont le taux d'hémoglobine est très faible (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) peuvent nécessiter des doses d'entretien plus élevées que ceux dont l'anémie initiale est moins sévère (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).

Patients pédiatriques sous hémodialyse

Le traitement comporte deux phases :

1. Phase de correction 50 UI/kg, 3 fois par semaine par voie intraveineuse. Lorsqu'un ajustement de dose est nécessaire, il doit s'effectuer par paliers de 25 UI/kg, 3 fois par semaine, à intervalles d'au moins 4 semaines jusqu'à obtention du taux souhaité.

2. Phase d'entretien : un ajustement de dose est nécessaire pour maintenir les valeurs d'hémoglobine (Hb) au niveau souhaité : Hb comprise entre 9,5 et 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

En règle générale, les enfants et les adolescents de moins de 30 kg requièrent des doses d'entretien plus élevées que les enfants et les adolescents de plus de 30 kg et les adultes. Les doses d'entretien suivantes ont été observées dans des essais cliniques après 6 mois de traitement.

DOSE (UI/KG 3 FOIS PAR SEMAINE)

POIDS (KG)

DOSE MÉDIANE

DOSE D'ENTRETIEN habituelle

< 10

100

75 ― 150

10 ― 30

75

60 ― 150

> 30

33

30 ― 100

Les données cliniques disponibles suggèrent que les patients dont le taux d'hémoglobine est très faible (< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) peuvent nécessiter des doses d'entretien plus élevées que ceux dont le taux d'hémoglobine initial est plus élevé (Hb > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l).

Patients adultes sous dialyse péritonéale

Le traitement comporte deux phases :

1. Phase de correction : dose d'attaque de 50 UI/kg 2 fois par semaine, par voie intraveineuse.

2. Phase d'entretien : un ajustement de dose est nécessaire pour maintenir les valeurs d'hémoglobine (Hb) au niveau souhaité : (Hb comprise entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose d'entretien comprise entre 25 et 50 UI/kg, 2 fois par semaine à raison de 2 injections égales.

Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés

Le traitement comporte deux phases :

1. Phase de correction : dose d'attaque de 50 UI/kg 3 fois par semaine, par voie intraveineuse, suivie si nécessaire d'une augmentation de dose par tranches de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusqu'à obtention du taux souhaité (ceci doit être effectué par étapes d'au moins quatre semaines).

2. Phase d'entretien : un ajustement de dose est nécessaire pour maintenir les valeurs d'hémoglobine (Hb) au niveau souhaité : Hb comprise entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose d'entretien comprise entre 17 et 33 UI/kg, 3 fois par semaine, par voie intraveineuse.

La dose maximale ne doit pas excéder 200 UI/kg 3 fois par semaine.

Patients cancéreux adultes présentant une anémie symptomatique et recevant une chimiothérapie

Retacrit doit être administré par voie sous-cutanée.

Le traitement par Retacrit doit être administré à des patients anémiés (par ex. Hb ≤ 11 g/dl [6,8 mmol/l]). La concentration d'hémoglobine cible est d'environ 12 g/dl (7,5 mmol/l). La concentration d'hémoglobine de 13 g/dl (8,1 mmol/l) ne doit pas être dépassée.

Le traitement par Retacrit doit se poursuivre jusqu'à un mois après la chimiothérapie.

La dose initiale est de 150 UI/kg, administrée par voie sous-cutanée, 3 fois par semaine. Sinon, Retacrit peut être administré à raison d'une dose initiale de 450 UI/kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine.

Si le taux d'hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou que le taux de réticulocytes a augmenté à ≥ 40 000 cellules/µl au-dessus des valeurs initiales au bout de 4 semaines de traitement, la dose doit rester de 150 UI/kg 3 fois par semaine ou de 450 UI/kg une fois par semaine. Si la hausse du taux d'hémoglobine est < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) et que le taux de réticulocytes a augmenté < 40 000 cellules/µl au-dessus des valeurs initiales, il convient d'augmenter la dose à 300 UI/kg 3 fois par semaine. Si après 4 semaines de traitement supplémentaires à raison de 300 UI/kg 3 fois par semaine, le taux d'hémoglobine a augmenté ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou que le taux de réticulocytes a augmenté à ≥ 40 000 cellules/µl, la dose doit rester de 300 UI/kg 3 fois par semaine. Cependant, si le taux d'hémoglobine a augmenté de < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) et que le taux de réticulocytes a augmenté < 40 000 cellules/µl au-dessus des valeurs initiales, la réponse est peu probable et le traitement doit être arrêté (schéma posologique recommandé : cf. RCP).

Ajustement de dose :

A une vitesse d'augmentation du taux d'hémoglobine de > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) par mois, la dose de Retacrit doit être réduite d'environ 25-50 %. Si le taux d'hémoglobine dépasse 13 g/dl (8,1 mmol/l), interrompre le traitement par Retacrit puis le reprendre si le taux d'hémoglobine passe à 12 g/dl (7,5 mmol/l), à raison d'une dose de 25 % inférieure à la dose précédente.

Patients adultes chirurgicaux inclus dans des programmes de transfusion autologue

Retacrit doit être administré par voie intraveineuse.

Dans le cas de transfusion sanguine, Retacrit doit être administré après la fin du prélèvement de sang. Les patients légèrement anémiques (hématocrites de 33-39 %) nécessitant un pré-dépôt de 4 unités de sang doivent être traités par une dose de Retacrit de 600 UI/kg de poids 2 fois par semaine pendant 3 semaines avant l'intervention.

Tous les patients traités par Retacrit doivent recevoir un apport adéquat en fer (par ex. 200 mg de fer élémentaire par voie orale chaque jour) pendant toute la durée du traitement. L'apport en fer doit être initié dès que possible, y compris quelques semaines avant l'initiation de la transfusion autologue programmée, afin d'obtenir des réserves en fer élevées avant d'initier le traitement par Retacrit.

Suivi et durée du traitement

Le traitement par Retacrit est habituellement au long cours mais peut être interrompu à tout moment, si nécessaire.

Erythroblastopénies

Des érythroblastopénies avec anticorps ont été rapportées dans de très rares cas après plusieurs mois ou années de traitement par époétine par voie sous-cutanée. Chez les patients montrant une perte soudaine d'efficacité définie par une baisse de l'hémoglobine (de 1 à 2 g/dl par mois), avec augmentation des besoins transfusionnels, une numération des réticulocytes devra être réalisée et les causes habituelles de non-réponse (par exemple carence en fer, acide folique ou vitamine B12, intoxication à l'aluminium, infection ou inflammation, pertes sanguines et hémolyse) devront être recherchées.

Si le taux de réticulocytes corrigé en fonction de l'anémie (c'est-à-dire l'index réticulocytaire) est faible (< 20 000/mm³ ou < 20 000/microlitre ou < 0,5 %), les plaquettes et les leucocytes étant normaux, et si aucune autre cause de perte d'efficacité n'a été trouvée, des anticorps anti-érythropoïétine devront être recherchés et une ponction médullaire devra être envisagée pour confirmer le diagnostic d'érythroblastopénie.

Si une érythroblastopénie avec anticorps anti-érythropoïétine est suspectée, le traitement par Retacrit doit être immédiatement interrompu. Aucun traitement par une autre érythropoïétine ne devra être débuté en raison du risque de réaction croisée. Un traitement adapté, tel que des transfusions sanguines, pourra être envisagé au besoin.

Patients en insuffisance rénale chronique

Les taux d'hémoglobine doivent être régulièrement mesurés jusqu'à ce qu'un taux stable soit atteint, et de façon périodique par la suite. Le taux d'hémoglobine doit augmenter d'environ 1 g/dl (0,62 mmol/l) par mois et ne pas dépasser 2 g/dL (1,25 mmol/l) par mois afin de limiter au maximum les risques d'aggravation d'une hypertension.

Une hyperkaliémie a été observée dans des cas isolés. La correction de l'anémie peut entraîner une augmentation de l'appétit et de l'apport en potassium et en protéine. Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster périodiquement les modalités de prescription de la dialyse pour maintenir l'urée, la créatinine et le potassium dans les limites désirées. L'ionogramme sanguin doit être contrôlé chez les insuffisants rénaux chroniques. En cas d'hyperkaliémie (ou d'augmentation de la kaliémie), l'arrêt de l'administration d'époétine jusqu'à correction de l'hyperkaliémie doit être envisagé.

Lors d'un traitement par époétine, l'augmentation de l'hématocrite rend souvent nécessaire d'augmenter les doses d'héparine pendant l'hémodialyse. Une obstruction du système de dialyse peut survenir si l'héparinisation n'est pas optimale.

Chez les patients insuffisants rénaux chroniques montrant des signes cliniques évidents d'ischémie myocardique ou d'insuffisance cardiaque congestive, le taux d'hémoglobine durant la phase d'entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure des intervalles recommandés dans la rubrique Posologie du RCP.

D'après les données disponibles à ce jour, la correction de l'anémie par époétine chez les patients insuffisants rénaux non encore dialysés n'accélère pas l'évolution de l'insuffisance rénale.

Patients cancéreux adultes ayant une anémie symptomatique et recevant une chimiothérapie

Lors de l'évaluation du caractère approprié d'un traitement par époétine chez les patients cancéreux traités par chimiothérapie (patients à risque d'être transfusés), il faut tenir compte du fait que l'apparition des globules rouges suit l'administration de l'érythropoïétine avec un délai de 2 à 3 semaines.

Les taux d'hémoglobine doivent être régulièrement mesurés jusqu'à ce qu'un taux stable soit atteint, et encore périodiquement par la suite. Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois ou si le taux d'hémoglobine est supérieur à 13 g/dl (8,1 mmol/l), l'ajustement de la posologie décrit dans la rubrique Posologie du RCP doit être minutieusement respecté afin de limiter au maximum les risques de survenue d'événements thrombotiques.

Une augmentation de l'incidence des événements vasculaires thrombotiques ayant été observée chez les patients cancéreux recevant des agents érythropoïétiques, ce risque doit être soigneusement évalué au regard du bénéfice du traitement par époétine, particulièrement chez les patients cancéreux présentant un risque accru d'événements vasculaires thrombotiques, comme en cas d'obésité ou d'antécédents d'événements vasculaires (par exemple, de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire).

L'EMEA a d'ailleurs récemment recommandé (5) de restreindre l'utilisation des érythropoïétines chez certains patients cancéreux ayant une anémie induite par leur chimiothérapie. En effet, chez les patients cancéreux présentant une espérance de vie raisonnablement longue , le rapport bénéfice-risque des EPO est désormais considéré comme négatif. L'anémie de ces patients devrait donc être corrigée par des transfusions sanguines.

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(5) European Medicines Agency. Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP). Press release : EMEA recommends a new warning for epoetins for their use in cancer patients ; 26 juin 2008.