ANNEXE I

Les indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont désormais, pour les spécialités visées ci-dessous :
Polyarthrite rhumatoïde.
Humira, en association au méthotrexate, est indiqué pour :
― le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate est inadéquate ;
― le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes non précédemment traités par le méthotrexate.
Humira peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Il a été montré qu'Humira ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles lorsqu'il est administré en association au méthotrexate.
Rhumatisme psoriasique.
Humira est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez les adultes lorsque la réponse à un traitement de fond antérieur a été inadéquate.
Spondylartrie ankylosante.
Humira est indiqué pour le traitement de la spondylartrie ankylosante sévère et active chez l'adulte ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel.
Maladie de Crohn.
Humira est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les patients qui n'ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
Pour le traitement d'induction, Humira doit être administré en association avec des corticoïdes. Humira peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance aux corticoïdes ou lorsque la poursuite du traitement corticoïde n'est pas appropriée.
Psoriasis.
Humira est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques, modéré à sévère, chez les patients adultes qui ne répondent pas à d'autres traitements systémiques comme la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie, ou chez lesquels ces traitements sont contre-indiqués ou mal tolérés.

| CODE CIP | PRÉSENTATION | |----------|-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------| | 362 230-5| HUMIRA 40 mg (adalimumab), solution injectable, 0,8 ml en seringue préremplie + tampon alcoolisé (B/2) (laboratoires ABBOTT FRANCE).| | 378 014-5| HUMIRA 40 mg (adalimumab), solution injectable, 0,8 ml en stylo prérempli + tampon alcoolisé (B/2) (laboratoires ABBOTT FRANCE). |

Ces spécialités sont prescrites conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.

ANNEXE II

FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE

Adalimumab

HUMIRA

HUMIRA 40 mg, solution injectable en seringue préremplie, 2 seringues préremplies en verre de 0,8 ml avec 2 tampons alcoolisés.
Code CIP : 362 230-5.
HUMIRA 40 mg solution injectable en stylo prérempli, boîte de 2 stylos préremplis de 0,8 ml avec 2 tampons alcoolisés.
Code CIP : 378 014-5.
Laboratoire ABBOTT.
L'adalimumab appartient à la classe des immunomodulateurs (anti-TNF alpha). L'adalimumab est un anticorps monoclonal humain recombinant.
Aucune autre spécialité à base d'adalimumab n'est commercialisée.
Médicament d'exception.
Liste I.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
Prescription hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en rhumatologie, gastro-entérologie, chirurgie digestive, en dermatologie ou en médecine interne.

I. ― INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES
PRISES EN CHARGE

Humira en association au méthotrexate est indiqué pour :
― le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate, est inadéquate ;
― le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes non précédemment traités par le méthotrexate.
Humira peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Il a été montré qu'Humira ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles lorsqu'il est administré en association au méthotrexate.
Humira est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez l'adulte lorsque la réponse à un traitement de fond antérieur a été inadéquate.
Humira est indiqué pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active chez l'adulte ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel.
Humira est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les patients qui n'ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur, ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
Pour le traitement d'induction, Humira doit être administré en association avec des corticoïdes. Humira peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance aux corticoïdes ou lorsque la poursuite du traitement corticoïde n'est pas approprié.
Humira est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques, modéré à sévère, chez les patients adultes qui ne répondent pas à d'autres traitements systémiques comme la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie, ou chez lesquels ces traitements sont contre-indiqués ou mal tolérés.

II. ― POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement par Humira doit être instauré et supervisé par un médecin spécialiste qualifié en matière de diagnostic et de traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la maladie de Crohn ou du psoriasis. Une carte spéciale de surveillance sera remise aux patients traités par Humira.
Après une formation correcte à la technique d'injection, les patients peuvent s'auto-injecter Humira, si leur médecin l'estime possible, sous le couvert d'un suivi médical approprié.
Pendant le traitement par Humira, les traitements concomitants (tels que les corticoïdes et/ou immunomodulateurs) devront être optimisés.
Adultes :
Polyarthrite rhumatoïde :
La posologie recommandée est une dose unique de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines, par voie sous-cutanée.
L'administration de méthotrexate doit être continuée pendant le traitement par Humira.
Les glucocorticoïdes, les salicylés, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou les antalgiques peuvent être poursuivis pendant le traitement par Humira. En ce qui concerne l'association aux autres médicaments antirhumatismaux de fond autres que le méthotrexate, voir les rubriques 4.4 et 5.1 du résumé des caractéristiques du produit.
Certains patients chez qui l'on observe une diminution de leur réponse à Humira en monothérapie peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg d'adalimumab toutes les semaines.
Rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante :
La posologie recommandée est une dose unique de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, en injection par voie sous-cutanée.
Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Maladie de Crohn :
Traitement d'induction :
La posologie d'induction recommandée d'Humira est de 80 mg à la semaine 0, suivis de 40 mg à la semaine 2. S'il est nécessaire d'obtenir une réponse plus rapide au traitement, le schéma 160 mg à la semaine 0 (la dose peut être administrée sous forme de 4 injections par jour ou de 2 injections par jour pendant deux jours consécutifs), 80 mg à la semaine 2 peut être utilisé sachant que le risque d'événements indésirables est alors plus élevé pendant cette phase d'induction.
Traitement d'entretien :
Après le traitement d'induction, la posologie recommandée est une dose de 40 mg administrée toutes les deux semaines, en injection par voie sous-cutanée. Si un patient a arrêté le traitement par Humira et si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent, Humira pourra être réadministré. L'expérience de la réadministration au-delà de 8 semaines après la dose précédente est limitée.
Pendant le traitement d'entretien, les corticoïdes pourront être progressivement diminués conformément aux recommandations de pratique clinique.
Certains patients chez qui on observe une diminution de la réponse à Humira peuvent bénéficier d'une augmentation de la fréquence d'administration (40 mg d'Humira toutes les semaines).
Certains patients n'ayant pas répondu au traitement à la semaine 4 peuvent poursuivre le traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Psoriasis :
La posologie recommandée pour débuter le traitement est une dose unique de 80 mg d'Humira administrée par voie sous-cutanée. La posologie se poursuivra une semaine après par une dose unique de 40 mg administrée une semaine sur deux par voie sous-cutanée.
La poursuite du traitement au-delà de 16 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Patients âgés :
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
Enfants et adolescents :
Humira n'a fait l'objet d'aucune étude dans cette population de patients. Il convient donc d'éviter son utilisation chez les patients âgés de moins de 18 ans tant qu'on ne dispose pas de données supplémentaires.
Insuffisants rénaux ou hépatiques :
Humira n'a pas été étudié dans cette population de patients. Il n'est pas possible de recommander des posologies.

III. ― ÉVALUATION DE L'INTÉRÊT THÉRAPEUTIQUE

Efficacité.
Traitement de la polyarthrite rhumatoïde :
Patients ayant déjà reçu un traitement de fond y compris le méthotrexate.
Quatre études randomisées, en double aveugle, d'une durée de 24 à 52 semaines, ont comparé soit adalimumab seul au placebo, soit adalimumab + méthotrexate au méthotrexate seul chez plus de 2 070 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active chez lesquels le traitement par au moins un médicament de fond avait échoué. Une des études, d'une durée de 52 semaines, a été suivie par une phase d'extension en ouvert jusqu'à 104 semaines.
Le bénéfice absolu de l'adalimumab (40 mg toutes les 2 semaines) par rapport au placebo, en termes de répondeurs ACR 20 (amélioration de 20 % du score de l'American College of Rheumatology) à 26 semaines, a été de 27 %.
Le bénéfice absolu de l'adalimumab (40 mg toutes les 2 semaines) associé au méthotrexate versus méthotrexate seul, en termes de répondeurs ACR 20 à 24 semaines, a été, dans deux études, de 34 % et 53 %.
Comparativement aux groupes témoins, l'adalimumab, seul ou en association avec le méthotrexate, a également permis d'améliorer de façon cliniquement signifiante le statut fonctionnel des patients, mesuré par l'indice d'incapacité du Health Assessment Questionnaire jusqu'à 52 semaines.
Dans une étude, l'inhibition de la progression des lésions radiologiques a été évaluée après 52 semaines par le score de Sharp. La progression du score de Sharp total a été moindre dans le groupe traité par l'association adalimumab + méthotrexate que dans le groupe traité par méthotrexate seul (p = 0,001).
Les résultats de la phase d'extension en ouvert (chez 415 patients) ont montré que :
― le pourcentage de patients avec une réponse ACR 20 a été maintenu à 104 semaines ;
― le ralentissement de la progression des dommages structuraux a été maintenu pendant 104 semaines ;
― l'amélioration des capacités fonctionnelles et de la qualité de vie a été maintenue jusqu'à la semaine 104.
L'adalimumab n'a pas été comparé aux autres anti-TNF.
Il n'existe pas de données d'efficacité et de tolérance chez des patients préalablement traités par d'autres anti-TNF.
Patients non précédemment traités par le méthotrexate :
L'efficacité d'Humira en association au méthotrexate a été évaluée dans une étude versus méthotrexate seul et versus Humira seul chez 799 patients naïfs de méthotrexate, de plus de 18 ans, ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'évolution récente diagnostiquée depuis moins de 3 ans. 40 mg d'adalimumab ont été administrés par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines.
La posologie hebdomadaire moyenne de méthotrexate a été de 16,9 mg dans le groupe méthotrexate seul et de 16,3 mg dans le groupe Humira + méthotrexate.
L'association Humira + méthotrexate a été supérieure au méthotrexate seul et à Humira seul aussi bien sur les critères cliniques (ACR 20, 50 et 70) que radiologiques (score de Sharp total). A la semaine 52, le taux de réponse ACR 50 dans le groupe Humira + méthotrexate (61,6 %) a été significativement supérieur à celui du groupe Humira seul (41,2 %) et à celui du groupe méthotrexate seul (45,9 %), p < 0,001. Les réponses ont été maintenues à la semaine 104.
Cependant, les taux de réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ont été plus importants sous méthotrexate seul que sous Humira seul. Une différence significative entre les deux traitements en faveur du méthotrexate versus Humira a été mise en évidence sur le taux de réponse ACR 20 à la semaine 52.
A la semaine 52, l'association Humira + méthotrexate a été également supérieure au méthotrexate seul ainsi qu'à Humira seul sur le score Sharp total. Le taux de progression radiologique a été de 1,3 (0,5-2,1) avec Humira + méthotrexate, de 3 (1,7-4,3) avec Humira et de 5,7 (4,2-7,3) avec méthotrexate (p < 0,001).
Cependant, à 52 semaines, le taux de progressions radiologique évalué par la variation du score de Sharp total a été significativement inférieur dans le groupe Humira seul que dans le groupe méthotrexate seul.
Traitement du rhumatisme psoriasique :
Deux études cliniques ont comparé l'efficacité et la tolérance d'Humira versus placebo chez 313 patients à 24 semaines et chez 100 patients à 12 semaines. Les patients étaient atteints de rhumatisme psoriasique modéré à sévère (nombre d'articulations gonflées ≥ 3 et nombre d'articulations sensibles ou douloureuses ≥ 3).
Les résultats de ces deux études sont en faveur de l'efficacité d'Humira avec un score ACR 20 à 12 semaines atteint par 58 % des patients sous Humira versus 14 % sous placebo dans une étude et par 39 % des patients sous Humira versus 16 % sous placebo dans l'autre étude.
Par ailleurs, dans l'étude à 24 semaines, la progression de l'atteinte radiologique évaluée par le score total de Sharp modifié a été statistiquement inférieure sous Humira par rapport au placebo. Toutefois, la différence observée est faible (1 versus 1,6) et ne permet pas d'attribuer à Humira un effet structural.
Humira a également été plus efficace que le placebo sur les critères secondaires PsARC (1), PASI 50/75/90 (2) et HAQ (3) à 12 et 24 semaines.

_________
(1) Le PsARC (Psoriasic Arthritis Response Criteria) mesure l'amélioration ou l'aggravation de la maladie, et qui est basé sur 4 paramètres (évaluation globale par le patient, évaluation globale par le médecin, somme des scores de douleur de 78 articulations et somme des scores de gonflement de 76 articulations).
(2) Le PASI (Psoriasis Area Severity Index) se compose de la mesure de l'érythème, de l'induration, de la desquamation et de la surface corporelle atteinte. Il varie de 0 (pas de psoriasis) à 72 (sévérité maximale). Ce score n'est toutefois valable qu'en cas d'atteinte cutanée d'au moins 3 % de la surface corporelle évoluant de façon combinée, l'érythème, l'induration et la surface. Une réponse PASI 50 montre une diminution d'au moins 50 % du score PASI initial.
(3) Health Quality Assessment, une diminution de 0,22 est considérée comme la variation minimale cliniquement significative*.*

Traitement de la spondylarthrite ankylosante :

Deux études cliniques ont comparé l'efficacité et la tolérance d'Humira versus placebo chez 397 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active (selon les critères de New York modifiés) active (au moins deux des conditions suivantes : BASDAI ≥ 4, EVA de la douleur rachidienne ≥ 40 mm et raideur matinale ≥ 1 heure). Dans l'étude ATLAS (n = 315), Humira a été supérieur au placebo sur le critère principal ASAS 20 à 12 semaines et sur l'ensemble des critères secondaires. Le bénéfice absolu d'Humira versus le placebo mesuré en termes de répondeurs à 12 semaines sur le critère ASAS 20 a été de 37,6 %.
Dans une 2e étude réalisée sur un effectif plus faible, 82 patients, aucune différence statistiquement significative n'a été mise en évidence entre Humira et le placebo sur l'ASAS 20.
Traitement de la maladie de Crohn :
L'efficacité et la tolérance d'Humira ont été évaluées chez plus de 1 400 patients ayant une maladie de Crohn modérément à sévèrement active (indice d'activité de la maladie de Crohn [Crohn's Disease Activity Index (CDAI)] ≥ 220 et ≤ 450) dans des études contrôlées versus placebo, randomisées et double-aveugle.
32 % des patients inclus (n = 478) ont été définis comme ayant une maladie sévère (indice CDAI > 300 et traitement concomitant par corticoïdes et/ou immunosuppresseurs) correspondant à la population définie dans l'indication.
Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticoïdes et/ou d'immunomodulateurs étaient autorisées et 79 % des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments.
L'induction d'une rémission clinique (définie comme un indice CDAI < 150) a été évaluée dans deux études, CLASSIC I et GAIN. L'étude CLASSIC I a inclus 299 patients naïfs d'anti-TNF et l'étude GAIN, 325 patients ne répondant plus ou étant intolérants à l'infliximab. Les non-répondeurs primaires à l'infliximab ont été exclus.
La proportion de patients en rémission clinique à la semaine 4 a été significativement plus importante dans le groupe ayant reçu Humira 160 mg à la semaine 0 suivi de 80 mg à la semaine 2 que dans le groupe placebo : 21 % vs 7 % dans l'étude GAIN et 36 % vs 12 % dans l'étude CLASSIC I.
Dans l'étude CLASSIC I, des taux de rémissions similaires ont été observés avec le dosage Humira 80/40 mg à la semaine 8 mais la fréquence des effets indésirables a été plus importante avec Humira 160/80 mg.
Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans l'étude CHARM. Huit cent cinquante-quatre (854) patients ont reçu en ouvert Humira 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. A la semaine 4, les patients ayant une réponse clinique (diminution de l'indice CDAI ≥ 70), soit 499 patients, ont été randomisés et ont reçu Humira 40 mg toutes les deux semaines, ou 40 mg toutes les semaines ou placebo pour une durée totale d'étude de 56 semaines.
La proportion de patients en rémission clinique aux semaines 26 et 56 a été significativement plus importante avec Humira 40 mg toutes les deux semaines et Humira 40 mg toutes les semaines qu'avec le placebo.
La qualité de vie appréciée par le questionnaire Inflammatory Bowel Disease Quality of Life (IBDQ) a été significativement améliorée par Humira par rapport au placebo.
Aucune étude n'a comparé Humira à l'infliximab dans la maladie de Crohn.
Traitement du psoriasis :
L'efficacité de Humira dans le traitement du psoriasis en plaques, modéré à sévère a été évaluée dans deux études cliniques : l'étude REVEAL (n = 1212) versus placebo et l'étude CHAMPION (n = 271) versus méthotrexate et placebo.
Les patients inclus dans ces deux études avaient majoritairement reçu des traitements systémiques auparavant, mais tous n'étaient pas en échec de ces traitements. A l'inclusion le PASI devait être à ≥ 10 % (12 % pour REVEAL) et la surface corporelle affectée par la maladie à ≥ 10 %.
Après 16 semaines de traitement, la proportion de patients ayant eu une réponse PASI 75 a été significativement plus importante dans le groupe Humira que dans le groupe placebo dans l'étude REVEAL (70,9 % versus 6,5 %), ainsi que dans l'étude CHAMPION (79,6 % versus 18,9 %).
Par ailleurs, Humira a été supérieur au MTX sur le PASI 75 (étude CHAMPION). Cependant la comparaison avec le MTX est à interpréter avec prudence. En effet, la titration lente du traitement par MTX jusqu'à S12 ne permet pas d'affirmer que le MTX ait atteint une efficacité optimale à S16.
Une supériorité d'Humira par rapport au placebo a été observée sur des critères secondaires (PASI 100, PGA, DLQI).
Sécurité et tolérance.
Les traitements anti-TNF, y compris Humira, sont susceptibles d'altérer les défenses immunitaires du malade vis-à-vis des infections (y compris tuberculose), et peut-être des tumeurs malignes (lymphomes surtout).
Comme rappelé dans le RCP, Humira peut être à l'origine des effets indésirables suivants :
― infections et infestations : infection des voies respiratoires basses (y compris pneumonie, bronchite), infections virales (y compris grippe, infections à herpès), candidose, infections bactériennes (y compris infections urinaires), infection des voies respiratoires hautes. Une surveillance attentive doit être exercée chez les malades traités par Humira et développant une infection ;
― réactions au site d'injection (douleurs, tuméfaction, rougeur ou démangeaisons) ;
― troubles généraux (pyrexie, fatigue incluant asthénie et malaise) ;
― atteintes hématologiques (lymphopénie) ;
― formation d'anticorps auto-immuns ;
― tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs ;
― troubles hépatobiliaires (augmentation des enzymes hépatiques) ;
― troubles du système nerveux (céphalées, sensations vertigineuses [y compris vertiges]), troubles neurologiques sensitifs (y compris paresthésies) ;
― troubles oculaires (infection, irritation ou inflammation oculaire) ;
― troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux (toux, douleur nasopharyngée) ;
― troubles gastro-intestinaux (nausées, douleur abdominale, diarrhée, stomatite et ulcération buccale) ;
― troubles cutanés et des tissus sous-cutanés (rash, dermatite et eczéma, prurit, perte de cheveux) ;
― troubles musculo-squelettiques (douleur muculosquelettique).

IV. - STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

Polyarthrite rhumatoïde :
La prise en charge habituelle de la polyarthrite rhumatoïde comporte la prescription systématique d'un anti-inflammatoire d'action immédiate (AINS, corticoïde à faible dose) et d'un médicament de fond (méthotrexate, antipaludéens de synthèse, salazopyrine, sels d'or...) afin d'entraîner une rémission clinique et de limiter la progression de la dégradation articulaire et le handicap ultérieur. Compte tenu des phénomènes d'échappement thérapeutique ou d'intolérance aux divers traitements de fond, il peut être procédé à un changement de traitement de fond. Le traitement de fond considéré comme le plus efficace est le méthotrexate.
Les anti-TNF, dont Humira, peuvent être employés en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate.
En association au méthotrexate, Humira peut être employé chez les adultes non précédemment traités par le méthotrexate.
Cependant, il n'y a pas de preuve de supériorité d'Humira en monothérapie par rapport au méthotrexate chez les patients naïfs de méthotrexate.
En l'absence de données suffisantes, il convient d'éviter de prescrire Humira chez les patients âgés de moins de 18 ans.
Rhumatisme psoriasique :
La prise en charge du rhumatisme psoriasique est celle de tous les rhumatismes inflammatoires chroniques : elle associe un traitement symptomatique d'action immédiate (AINS avec ou sans antalgique) à un traitement de fond (le plus utilisé est le méthotrexate).
Dans cette indication, Humira n'est donc pas un traitement de première intention : Humira est indiqué en cas d'échec, d'insuffisance, d'intolérance ou de contre-indication aux traitements symptomatiques ou aux médicaments de fond.
Spondylarthrite ankylosante :
Le traitement médicamenteux de la spondylarthrite ankylosante a pour objectif de réduire la douleur et la raideur rachidienne et, de ce fait, de préserver ou d'améliorer les capacités fonctionnelles et la qualité de vie. Il repose essentiellement sur l'utilisation en première intention des AINS à titre de traitement symptomatique lors des poussées. En cas d'échec ou d'insuffisance d'effet d'un AINS utilisé à la dose maximale tolérée, il peut être procédé à un changement d'AINS. La durée d'utilisation des AINS dans la spondylarthrite ankylosante reste discutée.
Des traitements adjuvants comme les antalgiques peuvent être associés aux AINS lors des poussées.
Dans la spondylarthrite ankylosante, les traitements d'action lente (sulfasalazine ou méthotrexate) ne semblent efficaces que dans le traitement des atteintes périphériques. Leur efficacité dans le traitement des atteintes axiales n'a pas été démontrée.
Les anti-TNF dont Humira peuvent être employés après échec, insuffisance, intolérance ou contre-indication aux AINS éventuellement associés à des traitements d'action lente.
Maladie de Crohn :
Selon les recommandations de la conférence de consensus (European Crohn and Colitis Organization ― ECCO [1]), le traitement de la maladie de Crohn active fait appel aux corticoïdes. En cas de cortico-dépendance, des immunosuppresseurs (azathioprine ou méthotrexate [hors AMM]) peuvent être prescrits. L'emploi des anti-TNF (infliximab et adalimumab) est réservé aux échecs ou aux intolérances aux immunosuppresseurs. Aucune étude n'a comparé l'adalimumab à l'infliximab dans le traitement de la maladie de Crohn.
Pour le traitement d'induction, Humira doit être administré en association aux corticoïdes. Humira peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance aux corticoïdes ou lorsque la poursuite du traitement corticoïde n'est pas appropriée.

__________
(1) Stange. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease : definition and diagnosis. Gut 2006 ; 55 (Suppl I) : i1-i15.

Psoriasis :
Les traitements actuels du psoriasis sont des traitements symptomatiques suspensifs qui n'entraînent pas la guérison de la maladie mais permettent une disparition provisoire partielle ou complète des lésions.
Les traitements systémiques des formes sévères de psoriasis sont la photothérapie, les rétinoïdes (parfois administrés en association avec la photothérapie), le méthotrexate, la ciclosporine et les agents biologiques (étanercept, efaluzimab, infliximab, adalimumab).
La réponse à la photothérapie est importante mais les conditions d'administration (rythme des séances, équipement) et la toxicité cumulative de cette technique en limitent l'accès et l'utilisation au long cours (risque carcinogène cutané).
Selon les experts, le méthotrexate, en dépit de ses effets indésirables hépatiques graves, constitue le traitement de référence des formes étendues ou sévères de psoriasis.
Les rétinoïdes seuls ont une efficacité moindre mais l'efficacité de l'association synergique avec la photothérapie est plus importante. Cette association est notamment utilisée dans les formes diffuses de psoriasis.
Les biothérapies (étanercept, efaluzimab, infliximab, adalimumab), doivent être réservées aux patients atteints de psoriasis ayant un score PASI ≥ 10 et un DLQI > 10 en cas d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie.
La stratégie actuelle de traitement est rotationnelle entre les différentes alternatives, le choix du traitement étant orienté par les caractéristiques du patient et de la pathologie (pathologie concomitante, étendue des lésions, antécédents de traitement) et de la spécialité (effets indésirables, dose cumulée).
Chez les patients adultes non répondeurs, intolérants ou ayant une contre-indication à au moins 2 traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine, un traitement par l'étanercept, l'efaluzimab, l'infliximab ou l'adalimumab peut être envisagé.

V. - UTILISATION PRATIQUE

1. Mise sous traitement.
La mise sous traitement par Humira concerne les malades ayant une polyarthrite rhumatoïde active, un rhumatisme psoriasique actif et évolutif, une spondylarthrite ankylosante, une maladie de Crohn ou un psoriasis en plaque. Pour ces cinq indications, le traitement par Humira concerne très majoritairement les malades n'ayant pas ou insuffisamment répondu à un traitement de fond bien conduit (en particulier le méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde) sur les critères cliniques et la progression des lésions radiologiques.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, les critères cliniques sont l'ACR (2) ou le DAS 28 (3), pour le rhumatisme psoriasique, ils reposent sur l'observation de plus de trois articulations gonflées et/ou de trois articulations douloureuses, pour la spondylarthrite ankylosante, le critère est le BASDAI (4), pour la maladie de Crohn, le critère clinique est le score CDAI (5), pour le psoriasis, les deux critères à prendre en compte sont le PASI (6) et le DLQI (7).

_________
(2) ACR (American College of Rheumatology) : ce score permet d'évaluer la réponse d'un patient au traitement. Il prend en compte le nombre d'articulations douloureuses, le nombre de synovites, la douleur évaluée par le patient, l'évaluation globale par le patient et par le médecin, le statut fonctionnel et l'inflammation biologique.
(3) DAS 28 : Disease Activity Score ;
DAS 28 ≤ 3,2 : faible activité de la maladie ;
3,2 < DAS 28 ≤ 5,1 : activité modérée de la maladie ;
DAS 28 > 5,1 : activité élevée de la maladie.
(4) BASDAI : Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. Indice composite qui évalue l'activité de la maladie en se basant sur la réponse du patient à 6 questions portant sur la fatigue, les douleurs articulaires de la colonne vertébrale et périphériques, la sensibilité de points localisés, et les raideurs matinales (durée et degré).
(5) Crohn's Disease Activity Index. Mesure standard de l'efficacité du traitement évaluant les signes et symptômes de la maladie. Il comprend 8 composants : le nombre hebdomadaire de selles liquides ou très molles, les douleurs abdominales, le bien-être général, les autres événements liés à la maladie (fistule, arthrite, fièvre, uvéites), la masse abdominale, la prise d'anti-diarrhéique, l'hématocrite et le poids. Le score s'échelonne de 0 à 600. On considère qu'il y a une réponse clinique lorsque la réduction du score CDAI est supérieure ou égale à 70 ou à 100. L'activité de la maladie est jugée selon la valeur du score CDAI : 150 > CDAI > 220 : MC d'activité légère, 220 > CDAI > 450 : MC d'activité modérée, CDAI > 450 : MC d'activité sévère.
(6) PASI (Psoriasis Area Severity Index) : cet index associe une évaluation des caractéristique cliniques des plaques de proriasis (érythème, desquamation et induration) et une évaluation des surfaces atteintes. L'analyse se fait sur globalement 4 régions du corps (tête, tronc, membres supérieurs et inférieurs). Il varie de 0 (pas de psoriasis) à 72 (sévérité maximale). Ce score n'est toutefois valable qu'en cas d'atteinte cutanée d'au moins 3 % de la surface corporelle.
(7) DLQI (Dermatology Life Quality Index) : ce score de qualité de vie évalue l'impact de l'atteinte dermatologique sur les fonctions psychosociales, sociales et sexuelles et l'accomplissement des activités quotidiennes. Une variation de 5 points du score DLQI total est la variation minimale cliniquement significative d'évaluation de la qualité de vie. Le score DLQI s'étend de 0 à 30, les valeurs supérieures indiquant une mauvaise qualité dé vie.

Comme pour tous les anti-TNF, avant d'envisager un traitement par Humira, il faut exclure une éventuelle contre-indication :
― hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients ;
― tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que septicémie et infections opportunistes ;
― insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classes III/IV).
Avant l'instauration du traitement par Humira, tous les patients doivent faire l'objet d'une recherche d'infection tuberculeuse active ou latente.
En cas de diagnostic d'une tuberculose active, le traitement par Humira ne doit pas être instauré.
En cas de diagnostic d'une tuberculose latente, une prophylaxie anti-tuberculeuse appropriée doit être mise en œuvre avant de commencer le traitement par Humira. Dans un tel cas, il convient de bien peser les bénéfices et les risques du traitement par Humira.
Comme pour tous les autres anti-TNF, Humira ne doit pas être associé avec l'anakinra (KINERET).
Dans la maladie de Crohn, il existe des données d'efficacité et de tolérance chez des patients préalablement traités par l'infliximab (REMICADE).
La prudence est recommandée aux prescripteurs avant de traiter par Humira les patients atteints d'une maladie démyélinisante du système nerveux central, préexistante ou de survenue récente.
Dans un essai clinique mené avec un autre antagoniste TNF, on a observé une aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive et une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque congestive. Humira doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère et est contre-indiqué dans l'insuffisance cardiaque modérée à sévère.
L'administration d'Humira n'est pas recommandée pendant la grossesse. Les femmes en mesure de procréer doivent être fortement incitées à utiliser une méthode de contraception appropriée et à la poursuivre pendant cinq mois au moins après la dernière administration d'Humira. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins cinq mois après la dernière administration d'Humira.
Il est recommandé d'éviter d'utiliser des vaccins vivants pendant un traitement par Humira, en l'absence de données.
Le risque d'apparition de tumeurs malignes et de troubles lympho-prolifératifs lié à l'exposition à l'adalimumab est inconnu.
Le traitement par Humira peut entraîner la formation d'anticorps auto-immuns. L'impact d'un traitement au long cours par Humira sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.

2. Suivi du traitement.
   Efficacité :
   Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique ou de la spondylarthrite ankylosante, la réponse clinique est généralement atteinte à partir de la 12e semaine de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ce délai.
   Dans le traitement de la maladie de Crohn, certains patients n'ayant pas répondu au traitement à la semaine 4 peuvent poursuivre le traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
   Dans le psoriasis, la poursuite du traitement au-delà de 16 semaines doit être reconsidéré chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
   Tolérance :
   Les patients traités par Humira devront être informés de la nécessité de consulter leur médecin en cas de survenue de signes ou de symptômes évocateurs d'une infection, notamment tuberculeuse, pendant ou après le traitement avec Humira.

3. Arrêt du traitement.
   Si le malade développe une infection grave, le traitement par Humira doit être interrompu jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée.
   En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Humira doit être interrompu immédiatement et définitivement, et un traitement approprié instauré.
   Chez les patients présentant de nouveaux symptômes ou une aggravation de leurs symptômes d'insuffisance cardiaque congestive, le traitement par Humira doit être arrêté.
   En cas d'efficacité insuffisante, habituellement appréciée à la 12e semaine sur le critère DAS 28 (amélioration du score inférieure à 1,2 ou DAS 28 supérieur à 3,2) ou sur le critère ACR 20 (amélioration inférieure à 20 % du critère de l'American College of Rheumatology), le traitement doit être arrêté.
   La survenue d'un effet indésirable grave ou inattendu doit être obligatoirement notifiée par les professionnels de santé au centre régional de pharmacovigilance.

VI. - SPÉCIFICATIONS ÉCONOMIQUES
ET MÉDICO-SOCIALES

Laboratoire titulaire de l'AMM : ABBOTT Laboratories Ltd.
Coût du traitement :

| CODE CIP | PRÉSENTATION | PRIX PUBLIC
(en euros)| |----------|---------------------------------------------------------------------------------------------|------------------------------| | 362 230-5| Humira 40 mg (adalimumab), solution injectable en seringue préremplie (boîte de 2 seringues)| 1 149,90 | | 378 014-5| Humira 40 mg (adalimumab), solution injectable en stylo prérempli (boîte de 2 stylos) | 1 149,90 |

Conservation :
A conserver au réfrigérateur (2 °C-8 °C).
Conserver la seringue ou le stylo prérempli dans l'emballage extérieur.
Ne pas congeler.
Durée de conservation : 18 mois.
Conditions de prescription et de délivrance :
Liste I.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
Prescription réservée aux spécialistes en rhumatologie, en gastro-entérologie, en chirurgie digestive, en dermatologie ou en médecine interne.
Conditions de prise en charge :
Taux de remboursement : 65 %.
La prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans cette fiche.
Toute remarque ou demande d'information complémentaire doit être adressée à : HAS, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis - La Plaine Cedex.