ANNEXE II
CARACTÉRISTIQUES DES PRODUITS SANGUINS LABILES (PSL)
Préambule

L'annexe II comporte 5 sections :

- la section 1 relative aux principaux PSL homologues à finalité thérapeutique directe ;
- la section 2 relative aux PSL homologues préparés exclusivement sous la responsabilité du Centre de transfusion sanguine des armées ;
- la section 3 relative aux PSL homologues pour fabrication de médicaments dérivés du sang ;
- la section 4 relative aux autres PSL homologues à finalité thérapeutique directe ;
- la section 5 relative aux PSL autologues à finalité thérapeutique directe.

Les sections qui concernent plusieurs PSL (sections 1, 4 et 5), sont scindées en deux sous-sections :

- une sous-section relative aux dispositions communes :
- généralités et définitions ;
- vérification des exigences applicables ;
- transformations applicables ;
- qualifications applicables ;
- dispositions communes sur l'étiquetage des PSL ;
- une sous-section relative aux dispositions spécifiques à chacun des produits sanguins labiles. Les caractéristiques spécifiques sont présentées selon le modèle de monographie suivant :
- numérotation et dénominations référencées dans la liste en annexe 1 ;
- exigences ;
- conditions et durées de conservation des produits ;
- étiquetage.

Les sections qui concernent un seul PSL (sections 2 et 3) ne comportent que des dispositions spécifiques. Les caractéristiques spécifiques sont présentées selon le modèle de monographie suivant :

- numérotation et dénominations référencées dans la liste en annexe 1 ;
- exigences ;
- conditions et durées de conservation des produits ;
- étiquetage.

Section 1
Principaux PSL homologues à finalité thérapeutique directe
Sous-section 1.1
Dispositions communes aux PSL listés en section 1 de l'annexe I
A. - Généralités et définitions

Chaque unité de PSL est identifiée et son volume est enregistré. En cas de mélange, les numéros des dons le composant sont enregistrés, le volume du produit final est systématiquement enregistré.
Les PSL sont prélevés, préparés et conservés à l'aide de dispositifs médicaux à usage unique (DMU) autorisés, clos, stériles et apyrogènes.
La déleucocytation consiste à soustraire des PSL, aseptiquement et selon un procédé approuvé par l'ANSM, la majeure partie des leucocytes.
Tous les PSL homologues sont déleucocytés, à l'exception de certains produits listés en section 4. Aussi, le terme « déleucocyté » n'apparaît pas dans la liste et les caractéristiques.
Le contenu maximal en leucocytes des PSL déleucocytés est de :

- 1,0 × 10⁶ par unité pour les PSL homologues cellulaires et les produits issus de leurs transformations (concentré de globules rouges, concentré de plaquettes d'aphérèse et mélange de concentrés de plaquettes) ;
- 1,0 × 10⁴ par litre pour les plasmas homologues à usage thérapeutique et les produits issus de leurs transformations.

Le contrôle de la concentration en leucocytes résiduels dans le PSL est effectué dans un délai maximal de 24 heures après la déleucocytation.
L'aphérèse est un processus extracorporel permettant d'obtenir un ou plusieurs composants sanguins au moyen d'une séparation des éléments figurés du sang total durant ou à l'issue de laquelle les composants sanguins non recueillis sont restitués au donneur.
L'addition d'une solution de conservation consiste en la substitution partielle du plasma par une solution de conservation stérile et apyrogène. Son addition a lieu après la soustraction de plasma ou au moment de la constitution du mélange. Toute nouvelle solution de conservation est soumise à l'évaluation par l'ANSM de son impact sur la qualité et la sécurité des PSL concernés. Pour les concentrés plaquettaires, selon les caractéristiques de la solution supplémentaire de conservation, le ratio plasma/solution supplémentaire de conservation doit être adapté pour maintenir les caractéristiques du produit considéré.
La sécurisation vis-à-vis des agents pathogènes transmissibles par transfusion peut se faire :

- par quarantaine, ce qui consiste à conserver un PSL pendant un minimum de soixante jours. Passé ce délai, sa libération est subordonnée à un nouvel entretien pré-don et à la vérification de la conformité des examens biologiques réglementaires sur un nouveau prélèvement. La quarantaine s'applique au plasma uniquement ;
- par exposition du produit sanguin labile à des traitements physiques et/ou des agents chimiques en vue d'atténuer le risque de transmission des agents pathogènes potentiellement présents dans le PSL.

L'inactivation des lymphocytes T est une méthode visant à prévenir la multiplication des lymphocytes présents dans le PSL et éviter la GVH. Elle peut se faire par irradiation par rayonnements ionisants ou par traitement physicochimique par amotosalen et illumination UVA.
Congélation des PSL cellulaires : la dénomination « Cryoconservé » applicable antérieurement au PSL décongelé est remplacée par PSL « décongelé ». Le terme cryoconservation s'entend comme l'étape aboutissant au produit congelé.

B. - Vérification des exigences applicables

Pour chaque PSL, les caractéristiques listent les paramètres physiques et biologiques auxquels sont attribués des exigences qui déterminent la conformité du PSL à l'usage pour lequel il est destiné.
La vérification de certaines de ces caractéristiques ne peut, du fait de leur complexité, être mise en œuvre sur chaque PSL unitaire et doit faire appel à un plan d'échantillonnage représentatif de la production.
Dans ces cas-là, l'exigence est considérée comme satisfaite dans la production de l'EFS ou du CTSA si la fréquence prévisible de produits respectant cette caractéristique est supérieure au Niveau de Qualité Limite (NQL) associé à cette exigence.
Le Niveau de Qualité Limite est défini comme le pourcentage minimal admissible de PSL conformes pour l'ensemble des unités issues d'une production donnée.
Pour l'ensemble des exigences concernées et pour tous les PSL de cette liste, le NQL et la fréquence prévisible de produits respectant une caractéristique donnée sont exprimés avec un degré de confiance de 95 %.

C. - Transformations applicables

Une transformation est une opération de préparation secondaire permettant d'obtenir un PSL figurant dans la liste des PSL à partir d'un autre PSL figurant dans la liste.
Toute transformation doit être systématiquement enregistrée.
Les transformations visent les PSL homologues à finalité thérapeutique directe et les produits issus de leurs transformations.
Les transformations pouvant s'appliquer aux PSL listés en section I sont les suivantes :

| Transformations |CGR|MCP-IA|CPA-IA|PFC| |--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|---|------|------|---| | Préparation pédiatrique : consiste à diviser aseptiquement un PSL en plusieurs unités pédiatriques. | | NA | |NA | | Division : consiste à répartir aseptiquement un PSL cellulaire unité adulte en deux unités ; soit deux unités adultes soit une unité adulte et une unité pédiatrique. | | | |NA | | Réduction de volume : consiste à éliminer aseptiquement une partie du milieu de suspension d'un PSL cellulaire. Elle peut comporter une étape de centrifugation. Elle ne s'applique pas au CGR sans addition d'une solution supplémentaire de conservation. | | | |NA | | Mélange de plasmas frais congelés sécurisés : consiste à regrouper après décongélation un maximum de 12 unités de plasma de même groupe sanguin ABO, ayant subi le même type de sécurisation, quel que soit leur mode d'obtention, aphérèse ou sang total. Le mélange peut être préparé à partir de plasma frais congelés sécurisés, conservés congelés pendant des durées différentes. |NA | NA | NA | | | Déplasmatisation : consiste à éliminer aseptiquement la majeure partie du plasma d'un PSL cellulaire. Elle comporte une ou plusieurs étapes de lavage avec une remise en suspension des éléments cellulaires dans une solution injectable stérile et apyrogène. La solution de suspension doit préserver les qualités fonctionnelles des cellules. | | | |NA | |Irradiation par les rayonnements ionisants : consiste à exposer un PSL cellulaire à une source de rayonnement ionisant. La dose reçue en chaque point de la zone d'irradiation doit être comprise entre 25 et 45 grays.
Les concentrés de globules rouges unités adulte ou les produits issus de leur transformation peuvent être irradiés jusqu'à 28 jours après le prélèvement.
L'irradiation ne peut être appliquée sur les CGR préparés à partir d'unités de sang total déleucocyté (ST) conservées entre + 2 °C et + 6 °C dans un délai maximal de 8 jours à compter de la date de prélèvement, ou les produits issus de leur transformation.| | NA | NA |NA | | Cryoconservation/Congélation : consiste à congeler, et conserver aseptiquement un PSL cellulaire en présence d'un cryoprotecteur. | | NA | NA |NA | | Décongélation : effectuée au bain-marie à + 37 °C +/- 2 °C ou par toute autre méthode approuvée par l'ANSM.
Pour le plasma, la décongélation doit être effectuée en 30 minutes maximum pour les produits de volume inférieur à 400 mL, 40 minutes maximum pour les produits de volume compris entre 400 mL et 600 mL et 50 minutes maximum pour les produits de volume supérieur ou égal à 600 mL.
Pour les PSL cellulaires, la décongélation peut être suivie d'une soustraction du cryoprotecteur. | | NA | NA | |

D. - Qualifications applicables

Les qualifications pouvant s'appliquer aux PSL listés en section I sont les suivantes :

| Qualification |CGR|MCP-IA|CPA-IA|PFC| |----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|---|------|------|---| | Phénotypé Rh Kell : détermination des antigènes C (RH2), E (RH3), c (RH4), e (RH5) du système Rh et de l'antigène K (KEL 1) du système Kell. | | NA | NA |NA | | Phénotypé (HLA ou HPA) : s'applique aux CPA ; elle consiste en la détermination des antigènes de classe I du système HLA ou des antigènes plaquettaires spécifiques. |NA | NA | ✓ |NA | | Phénotype étendu : s'applique aux CGR ; elle consiste en la détermination des antigènes autres que les antigènes C (RH 2), E (RH 3), c (RH 4), e (RH 5) du système Rh et de l'antigène K (KEL. 1) du système Kell. | ✓ | NA | NA |NA | |Compatibilisé : s'applique aux CGR et aux CPA et aux produits issus de leurs transformations pour lesquels une épreuve directe de compatibilité au laboratoire entre le sérum ou le plasma du receveur et un échantillon cellulaire (globules rouges, lymphocytes ou plaquettes) du donneur a été réalisée. Cette qualification ne peut être acquise que si le produit est effectivement compatible.| | NA | |NA | | VHE négatif : s'applique aux PSL et aux produits issus de leurs transformations pour lesquels le contrôle de l'absence du génome viral du VHE chez le ou les donneurs est effectué. Dans le cas de mélange, ce contrôle s'effectue sur chaque don entrant dans sa composition. | | | | |

E. - Dispositions communes à l'étiquetage des PSL

Les mentions apposées sur les étiquettes de fond de poche figurent en clair ou sous forme de symboles, dans le respect de la réglementation applicable aux dispositifs médicaux.

| Etiquette de fond de poche | | |--------------------------------------------------------------------------|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------| |Ne devant pas être recouverte par l'étiquette apposée par l'EFS ou le CTSA| - Le nom du fabricant du récipient.
- Le numéro de lot et la référence du récipient en clair.
- La mention « Ne pas réutiliser ».
- La mention « Ne pas utiliser le produit s'il présente des signes visibles d'altération».
- La mention « Ne pas utiliser de prise d'air ». | | Destinée à être recouverte par l'étiquette apposée par l'EFS ou le CTSA |- Le numéro de lot et la référence du récipient en code à barres.
- La contenance nominale de la poche exprimée en millilitres (mL).
- S'il y a lieu la dénomination, la composition, le volume de la solution anticoagulante et de conservation ou le volume des solutions anticoagulante ou supplémentaire de conservation selon le dispositif de prélèvement utilisé et son ou leur caractère stérile et exempt de substances pyrogènes.|

| Etiquette apposée par l'EFS ou le CTSA | |-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------| |- La dénomination courte du produit en clair qui intègre toutes les transformations réalisées sur celui-ci en cohérence avec le code produit correspondant
- Le numéro de don ou le numéro d'identification du mélange
- Le code produit (code national approuvé par l'ANSM en application de l'article R. 1221-42 du code de la santé publique) en clair et en code à barres
- Les groupes sanguins ABO et pour les produits cellulaires la détermination RhD (RH1) en clair et en code à barres|

Sous-section 1.2
Dispositions spécifiques aux PSL listés en section I de l'annexe I
I. - Concentré de globules rouges (CGR)

Le concentré de globules rouges est une suspension de globules rouges obtenue aseptiquement, soit à partir de sang total après soustraction de plasma, soit par aphérèse. Il peut aussi être préparé à partir d'une unité adulte de sang total déleucocyté (ST) conservé entre + 2 °C et + 6 °C dans un délai maximal de 8 jours à compter de la date de prélèvement.
Il peut se présenter sous forme d'une unité adulte ou sous forme d'une unité enfant.
Il se présente comme un liquide rouge sombre.
Pour tous les CGR la détermination systématique des antigènes C (RH 2), E (RH 3), c (RH 4), e (RH 5) du système Rh et de l'antigène K (KEL 1) du système Kell est réalisée en plus du groupe ABO et de l'antigène Rh D (RH 1).

A. - Numérotation et dénominations référencées dans la liste
I.1. Concentré de globules rouges issu de sang total
I.1.1. Concentré de globules rouges issu de sang total unité adulte suivi des initiales de la solution anticoagulante et de conservation

|Dénomination courte : Concentré de globules rouges CPD
Dénomination abrégée : CGR-CPD| |-------------------------------------------------------------------------------------------|

I.1.2. Concentré de globules rouges issu de sang total unité adulte avec addition d'une solution supplémentaire de conservation en phase liquide

|Dénomination courte : Concentré de globules rouges en solution de conservation
Dénomination abrégée : CGR- nom abrégé de la solution de conservation| |----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

I.1.3. Concentré de globules rouges issu de sang total unité enfant suivi des initiales de la solution anticoagulante et de conservation

|Dénomination courte : Concentré de globules rouges CPD unité enfant
Dénomination abrégée : CGR-CPD UE| |-----------------------------------------------------------------------------------------------------------|

I.1.4. Concentré de globules rouges issu de sang total unité enfant avec addition d'une solution supplémentaire de conservation en phase liquide

|Dénomination courte : Concentré de globules rouges en solution de conservation unité enfant.
Dénomination abrégée : CGR-UE-nom abrégé de la solution de conservation| |--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

I.2. Concentré de globules rouges issu d'aphérèse
I.2.1. Concentré de globules rouges issu d'aphérèse unité adulte avec addition d'une solution supplémentaire de conservation en phase liquide

|Dénomination courte : Concentré de globules rouges en solution de conservation
Dénomination abrégée : CGR- nom abrégé de la solution de conservation| |----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

I.3. Unités transformées

Les transformations peuvent s'appliquer aux unités adultes et enfants et sont non exclusives entre elles, à l'exception de la cryoconservation de CGR irradié et de la déplasmatisation du CGR décongelé et de la réduction de volume en l'absence d'addition de solution de conservation en phase liquide.

| Concentré de globules rouges issu de sang total préparation pédiatrique
Concentré de globules rouges issu d'aphérèse préparation pédiatrique
Dénomination courte : Concentré de globules rouges pédiatrique
Dénomination abrégée : CGR Pédiatrique | |:---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------| |Concentré de globules rouges issu de sang total réduction de volume
Concentré de globules rouges issu d'aphérèse réduction de volume
Dénomination courte : Concentré de globules rouges réduit de volume
Dénomination abrégée : CGR Réduit de volume| | Concentré de globules rouges issu de sang total déplasmatisé
Concentré de globules rouges issu d'aphérèse déplasmatisé
Dénomination courte : Concentré de globules rouges déplasmatisé
Dénomination abrégée : CGR Déplasmatisé | | Concentré de globules rouges issu de sang total divisé
Concentré de globules rouges issu d'aphérèse divisé
Dénomination courte : Concentré de globules rouges divisé
Dénomination abrégée : CGR Divisé | | Concentré de globules rouges issu de sang total irradié
Concentré de globules rouges issu d'aphérèse irradié
Dénomination courte : Concentré de globules rouges irradié
Dénomination abrégée : CGR Irradié | | Concentré de globules rouges issu de sang total congelé
Concentré de globules rouges issu d'aphérèse congelé
Dénomination courte : concentré de globules rouges congelé
Dénomination abrégée : CGR Congelé | | Concentré de globules rouges issu de sang total décongelé
Concentré de globules rouges issu d'aphérèse décongelé
Dénomination courte : concentré de globules rouges décongelé
Dénomination abrégée : CGR Décongelé |

B. - Exigences

Les exigences définissent les normes auxquelles doivent répondre les CGR.

| Dénomination abrégée | Hémoglobine (g) | Hématocrite (%) |Leucocytes
par unité|Hémolyse
(%) (1)| Spécificité | |--------------------------------------------------|-------------------|------------------|--------------------------|----------------------|---------------------| |Niveau de Qualité Limite (NQL) à 95 % de confiance| ≥ 93% | ≥ 95% | ≥ 97 % | ≥ 80% | Voir chaque item | | CGR | 40 | 60 - 80 | 1,0 x 10⁶ | < 0,8% | NA | | CGR UE | 22 - 40 | 60 - 80 | 1,0 x 10⁶ | < 0,8% | NA | | CGR-nom de la solution de conservation | 40 | 50 - 70 | 1,0 x 10⁶ | < 0,8% | NA | | CGR-nom de la solution de conservation UE | 22 - 40 | 50 - 70 | 1,0 x 10⁶ | < 0,8% | NA | | CGR Pédiatrique |Selon PSL d'origine|Idem PSL d'origine| Idem PSL d'origine | Idem PSL d'origine | Volume
50 mL | | CGR Réduit de volume |Idem PSL d'origine | 70 | Idem PSL d'origine | Idem PSL d'origine | NA | | CGR Déplasmatisé | 35 | 40 - 80 | Idem PSL d'origine | Idem PSL d'origine |≤ 0.5 g protéines (2)| | CGR Déplasmatisé UE | 20 - 35 | 40 - 80 | Idem PSL d'origine | Idem PSL d'origine |≤ 0.5 g protéines (2)| | CGR Irradié |Idem PSL d'origine |Idem PSL d'origine| Idem PSL d'origine | Idem PSL d'origine | NA | | CGR Irradié UE |Idem PSL d'origine |Idem PSL d'origine| Idem PSL d'origine | Idem PSL d'origine | NA | | CGR Décongelé | 35 | 40 - 80 | Idem PSL d'origine | < 1,2 % | ≤ 1 g glycérol |

(1) Hémolyse exprimée en % de la quantité d'hémoglobine totale globulaire, mesurée à la fin de la durée de conservation.
(2) NQL ≥ 90 % de la production.