A N N E X E S
A N N E X E I
PREMIÈRE PARTIE
(1 inscription)

Est inscrite sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux la spécialité suivante.
La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie pour la spécialité visée ci-dessous est la suivante :
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire :
HUMIRA en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire évolutive chez l'enfant et l'adolescent de 4 à 17 ans en cas de réponse insuffisante à un ou plusieurs traitements de fond.
HUMIRA peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inadaptée (pour l'efficacité en monothérapie, cf. RCP).
HUMIRA n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 4 ans.

| CODE CIP | PRÉSENTATION | |-----------------|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------| |34009 418 517 2 8|HUMIRA 40 mg/0,8 ml (adalimumab), solution injectable pour usage pédiatrique, 1 étui de 2 boîtes (1 flacon de 0,8 ml + 1 seringue + 1 aiguille + 1 adaptateur + 2 tampons d'alcool) (laboratoires ABBOTT FRANCE)|

Cette spécialité est prescrite conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.

DEUXIÈME PARTIE
(Modification d'indications)

I. - La prise en charge des spécialités ci-dessous est étendue à l'indication aux enfants de 4 ans à 12 ans pour :
― arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire :
HUMIRA en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire évolutive chez l'enfant et l'adolescent de 4 à 17 ans en cas de réponse insuffisante à un ou plusieurs traitements de fond.
Humira peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inadaptée (pour l'efficacité en monothérapie, cf. RCP).
HUMIRA n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 4 ans.
II. ― Le nouveau libellé de l'indication thérapeutique dans la maladie de Crohn des spécialités visées ci-dessous est le suivant :
― traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les patients qui n'ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.

| CODE CIP | PRÉSENTATION | |-----------------|-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------| |34009 362 230 5 9|HUMIRA 40 mg (adalimumab), solution injectable, 0,8 ml en seringue préremplie + tampon alcoolisé (B/2) (laboratoires ABBOTT FRANCE)| |34009 378 014 5 4| HUMIRA 40 mg (adalimumab), solution injectable, 0,8 ml en stylo prérempli + tampon alcoolisé (B/2) (laboratoires ABBOTT FRANCE) |

Ces spécialités sont prescrites conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.

A N N E X E I I
FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
HUMIRA (adalimumab)
(Laboratoire ABBOTT FRANCE)
I. ― Caractéristiques principales

Présentations :
HUMIRA 40 mg, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 2 seringues préremplies en verre de 0,8 ml avec 2 tampons alcoolisés, CIP : 34009 362 230 5 9 ;
HUMIRA 40 mg, solution injectable en stylo prérempli, boîte de 2 stylos préremplis de 0,8 ml avec 2 tampons alcoolisés, CIP : 34009 378 014 5 4 ;
HUMIRA 40 mg/0,8 ml, solution injectable pour usage pédiatrique, étui de 2 boîtes contenant chacune 1 flacon de 0,8 ml de solution stérile, 1 seringue, 1 aiguille, 1 adaptateur et 2 tampons alcoolisés, CIP : 34009 418 517 2 8.
Date de l'AMM :
HUMIRA 40 mg, solution injectable en seringue préremplie : 08/09/2003 ;
HUMIRA 40 mg, solution injectable en stylo prérempli : 07/11/2006 ;
HUMIRA 40 mg/0,8 ml, solution injectable pour usage pédiatrique : 18 mars 2011.
Principe actif et mode d'action :
L'adalimumab est un anti-TNF qui appartient à la classe des immunomodulateurs. L'adalimumab est un anticorps monoclonal humain recombinant.
Conditions de prescription de l'AMM :
Liste I.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
Prescription réservée aux spécialistes en rhumatologie, gastro-entérologie, chirurgie digestive, en dermatologie, en pédiatrie et en médecine interne.

II. ― Conditions de prise en charge

Indications prises en charge :
Polyarthrite rhumatoïde :
HUMIRA en association au méthotrexate est indiqué pour :
― le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate est inadéquate ;
― le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes non précédemment traités par le méthotrexate.
HUMIRA peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Il a été montré qu'HUMIRA ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles lorsqu'il est administré en association au méthotrexate.
Rhumatisme psoriasique :
HUMIRA est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez les adultes lorsque la réponse à un traitement de fond antérieur a été inadéquate. Il a été montré qu'HUMIRA ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par radiographie, chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie et améliore les capacités fonctionnelles.
Spondylarthrite ankylosante :
HUMIRA est indiqué pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active chez l'adulte ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel.
Maladie de Crohn :
HUMIRA est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les patients qui n'ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et un immunosuppresseur, ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
Psoriasis :
HUMIRA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques grave chronique, en échec (non répondeurs, avec une contre-indication ou intolérants) à au moins 2 traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire :
HUMIRA en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire évolutive chez l'enfant et l'adolescent de 4 à 17 ans en cas de réponse insuffisante à un ou plusieurs traitements de fond.
HUMIRA peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inadaptée (pour l'efficacité en monothérapie, cf. RCP). HUMIRA n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 4 ans.
Conditions de prescription prises en charge :
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
Prescription réservée aux spécialistes en rhumatologie, en gastro-entérologie, en chirurgie digestive, en dermatologie, en pédiatrieou en médecine interne.
Médicament d'exception.
Taux de remboursement : 65 %.
La prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans cette fiche.

III. ― Evaluation de l'intérêt thérapeutique

1. Efficacité

Traitement de la polyarthrite rhumatoïde :
Patients ayant déjà reçu un traitement de fond y compris le méthotrexate :
Quatre études randomisées, en double aveugle, d'une durée de 24 à 52 semaines, ont comparé soit adalimumab seul au placebo, soit adalimumab + méthotrexate au méthotrexate seul, chez plus de 2 070 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active chez lesquels le traitement par au moins un médicament de fond avait échoué. Une des études, d'une durée de 52 semaines, a été suivie par une phase d'extension en ouvert jusqu'à 104 semaines.
Le bénéfice absolu de l'adalimumab (40 mg toutes les 2 semaines) par rapport au placebo, en termes de répondeurs ACR 20 (1) (amélioration de 20 % du score de l'American College of Rheumatology) à 26 semaines, a été de 27 %.
Le bénéfice absolu de l'adalimumab (40 mg toutes les 2 semaines) associé au méthotrexate versus méthotrexate seul, en termes de répondeurs ACR 20 à 24 semaines, a été, dans 2 études, de 34 % et 53 %.
Comparativement aux groupes témoins, l'adalimumab, seul ou en association avec le méthotrexate, a également permis d'améliorer de façon cliniquement signifiante le statut fonctionnel des patients, mesuré par l'indice d'incapacité du Health Assessment Questionnaire (2) jusqu'à 52 semaines.
Dans une étude, l'inhibition de la progression des lésions radiologiques a été évaluée après 52 semaines par le score de Sharp. La progression du score de Sharp total a été moindre dans le groupe traité par l'association adalimumab + méthotrexate que dans le groupe traité par méthotrexate seul (p = 0,001).
Les résultats de la phase d'extension en ouvert (chez 415 patients) ont montré que :
― le pourcentage de patients avec une réponse ACR 20 a été maintenu à 104 semaines ;
― le ralentissement de la progression des dommages structuraux a été maintenu pendant 104 semaines ;
― l'amélioration des capacités fonctionnelles et de la qualité de vie a été maintenue jusqu'à la semaine 104.
L'adalimumab n'a pas été comparé aux autres anti-TNF.
Il n'existe pas de données d'efficacité et de tolérance chez des patients préalablement traités par d'autres anti-TNF.

(1) ACR (American College of Rheumatology) : ce score permet d'évaluer la réponse d'un patient au traitement. Il prend en compte el nombre d'articulations douloureuses, le nombre de synovites, la douleur évaluée par le patient, l'évaluation globale par le patient et le médecin, le statut fonctionnel et l'inflammation biologique. (2) Health Assessment Questionnaire (HAQ) : échelle de qualité de vie qui explore les gestes de la vie courante dans 8 domaines d'activité sur les 8 derniers jours. Score de 0 (pas de handicap) à 3 (handicap sévère et restriction des activités quotidiennes). Une diminution de 0,22 est considérée comme la variation minimale cliniquement significative.

Patients non précédemment traités par le méthotrexate :
L'efficacité d'HUMIRA en association au méthotrexate a été évaluée dans une étude versus méthotrexate seul et versus HUMIRA seul chez 799 patients naïfs de méthotrexate, de plus de 18 ans, ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'évolution récente diagnostiquée depuis moins de 3 ans. 40 mg d'adalimumab ont été administrés par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines.
La posologie hebdomadaire moyenne de méthotrexate a été de 16,9 mg dans le groupe méthotrexate seul et de 16,3 mg dans le groupe HUMIRA + méthotrexate.
L'association HUMIRA + méthotrexate a été supérieure au méthotrexate seul et à HUMIRA seul aussi bien sur les critères cliniques (ACR 20, 50 et 70) que radiologiques (score de Sharp total). A la semaine 52, le taux de réponse ACR 50 dans le groupe HUMIRA + méthotrexate (61,6 %) a été significativement supérieur à celui du groupe HUMIRA seul (41,2 %) et à celui du groupe méthotrexate seul (45,9 %), p < 0,001. Les réponses ont été maintenues à la semaine 104.
Cependant, les taux de réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ont été plus importants sous méthotrexate seul que sous HUMIRA seul. Une différence significative entre les deux traitements en faveur du méthotrexate versus HUMIRA a été mise en évidence sur le taux de réponse ACR 20 à la semaine 52.
A la semaine 52, l'association HUMIRA + méthotrexate a été également supérieure au méthotrexate seul ainsi qu'à HUMIRA seul sur le score de Sharp total. Le taux de progression radiologique a été de 1,3 (0,5-2,1) avec HUMIRA + méthotrexate, de 3 (1,7-4,3) avec HUMIRA et de 5,7 (4,2-7,3) avec méthotrexate (p < 0,001).
A 52 semaines, le taux de progressions radiologique évalué par la variation du Score de Sharp total a été significativement inférieur dans le groupe HUMIRA seul que dans le groupe méthotrexate seul.
Traitement du rhumatisme psoriasique :
Deux études cliniques ont comparé l'efficacité et la tolérance d'HUMIRA versus placebo chez 313 patients à 24 semaines et chez 100 patients à 12 semaines. Les patients étaient atteints de rhumatisme psoriasique modéré à sévère (nombre d'articulations gonflées ≥ 3 et nombre d'articulations sensibles ou douloureuses ≥ 3).
Les résultats de ces deux études sont en faveur de l'efficacité d'HUMIRA avec un score ACR 20 à 12 semaines atteint par 58 % des patients sous HUMIRA versus 14 % sous placebo dans une étude et par 39 % des patients sous HUMIRA versus 16 % sous placebo dans l'autre étude.
Par ailleurs dans l'étude à 24 semaines, la progression de l'atteinte radiologique évaluée par le score total de Sharp modifié a été statistiquement inférieure sous HUMIRA par rapport au placebo. Toutefois, la différence observée était faible (1 versus 1,6).
HUMIRA a également été plus efficace que le placebo sur les critères secondaires PsARC (3), PASI 50/75/90 (4) et HAQ à 12 et 24 semaines.

(3) Le PsARC (Psoriasic Arthritis Response Criteria) mesure l'amélioration ou l'aggravation de la maladie. Il est basé sur 4 paramètres (évaluation globale par le patient, évaluation globale par le médecin, somme des scores de douleur de 78 articulations et somme des scores de gonflement de 76 articulations. (4) Le Psoriasis Area Severity Index est un score variant de 0 (aucune atteinte) à 72 (atteinte maximale) calculé à partir d'un algorithme qui intègre l'étendue de l'atteinte (de 0 à 100 %) et sa sévérité (3 paramètres évalués : infiltration de la lésion, érythème, desquamation et cotés de 0 à 4 selon leur intensité) sur le corps divisé en 4 zones (tête, membres inférieurs, membres supérieurs, tronc). Il n'existe pas de « bornes » consensuellement admises permettant de définir la sévérité de l'atteinte ; les scores PASI 75 ou PASI 90 correspondent à une réduction du score PASI d'au moins 75 % ou d'au moins 90 % entre 2 évaluations.

Traitement de la spondylarthrite ankylosante :
Deux études cliniques ont comparé l'efficacité et la tolérance d'HUMIRA versus placebo chez 397 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active (selon les critères de New York modifiés) active (au moins deux des conditions suivantes : BASDAI (5) ≥ 4, EVA de la douleur rachidienne ≥ 40 mm et raideur matinale ≥ 1 heure). Dans l'étude ATLAS (n = 315), HUMIRA a été supérieur au placebo sur le critère principal ASAS 20 (6) à 12 semaines et sur l'ensemble des critères secondaires. Le bénéfice absolu d'HUMIRA versus le placebo mesuré en termes de répondeurs à 12 semaines sur le critère ASAS 20 a été de 37,6 %.
Dans une 2e étude réalisée sur un effectif plus faible, 82 patients, aucune différence statistiquement significative n'a été mise en évidence entre HUMIRA et le placebo sur l'ASAS 20.

(5) Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. Il s'agit du degré d'inflammation apprécié par la moyenne de 2 EVA sur l'intensité et la durée du dérouillage matinal. (6) Le critère ASAS est un critère composite comprenant 4 items : ― mobilité déterminée par le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) correspondant à un questionnaire de 10 questions sur le degré de mobilité fonctionnelles du patients et appréciées par lui-même sur l'échelle visuelle analogique ; ― le score de la douleur apprécié par le patient sur EVA ; ― degré d'inflammation apprécié par la moyenne des 2 derniers EVA de BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) qui détermine l'intensité et la durée de la raideur matinale ; ― appréciation globale par le patient sur l'EVA.

Traitement de la maladie de Crohn :
L'efficacité et la tolérance d'HUMIRA ont été évaluées chez environ 1 400 patients ayant une maladie de Crohn modérément à sévèrement active (indice d'activité de la maladie de Crohn [Crohn's Disease Activity Index (CDAI [7)] ≥ 220 et ≤ 450) dans des études contrôlées versus placebo, randomisées et double-aveugle.
32 % des patients inclus (n = 478) ont été définis comme ayant une maladie sévère (indice CDAI > 300 et traitement concomitant par corticoïdes et/ou immunosuppresseurs) correspondant à la population définie dans l'indication.
Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticoïdes et/ou d'immunomodulateurs étaient autorisées et 79 % des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments.
L'induction d'une rémission clinique (définie comme un indice CDAI < 150) a été évaluée dans deux études, CLASSIC I et GAIN. L'étude CLASSIC I a inclus 299 patients naïfs d'anti-TNF et l'étude GAIN, 325 patients ne répondant plus ou étant intolérants à l'infliximab. Les non-répondeurs primaires à l'infliximab ont été exclus.
La proportion de patients en rémission clinique à la semaine 4 a été significativement plus importante dans le groupe ayant reçu HUMIRA 160 mg à la semaine 0 suivi de 80 mg à la semaine 2 que dans le groupe placebo : 21 % vs 7 % dans l'étude GAIN et 36 % vs 12 % dans l'étude CLASSIC I.
Dans l'étude CLASSIC I, des taux de rémissions similaires ont été observés avec le dosage HUMIRA 80/40 mg à la semaine 8 mais la fréquence des effets indésirables a été plus importante avec HUMIRA 160/80 mg.
Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans l'étude CHARM. Huit cent cinquante-quatre (854) patients ont reçu en ouvert HUMIRA 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. A la semaine 4, les patients ayant une réponse clinique (diminution de l'indice CDAI ≥ 70) soit 499 patients, ont été randomisés et ont reçu HUMIRA 40 mg toutes les deux semaines, ou 40 mg toutes les semaines ou placebo pour une durée totale d'étude de 56 semaines.
La proportion de patients en rémission clinique aux semaines 26 et 56 a été significativement plus importante avec HUMIRA 40 mg toutes les deux semaines et HUMIRA 40 mg toutes les semaines qu'avec le placebo. La qualité de vie appréciée par le questionnaire Inflammatory Bowel Disease Quality of Life (IBDQ [8]) a été significativement améliorée par HUMIRA par rapport au placebo.
Compte tenu des résultats d'analyses en sous-groupes, réalisées chez les patients ayant une maladie de Crohn sévère (CDAI > 300) et selon la dose d'induction thérapeutique d'HUMIRA reçue (80/40 mg ou 160/80 mg) au cours de quatre études, qui n'ont pas montré de différence statistiquement significative sur les critères rémission clinique (CDAI < 150) et de réponse clinique (CR-70 et CR-100 [9]) à la semaine 4 entre les patients traités par corticoïdes et ceux qui ne l'étaient pas, la mention relative à l'obligation d'associer HUMIRA à des corticoïdes lors de la phase d'induction thérapeutique a été supprimée du libellé d'indication.
Aucune étude n'a comparé HUMIRA à l'infliximab dans la maladie de Crohn.

(7) CDAI : mesure standard de l'efficacité du traitement évaluant les signes et symptômes de la maladie. Il comprend 8 composants : le nombre hebdomadaire de selles liquides ou très molles, les douleurs abdominales, le bien-être général, les autres événements liés à la maladie (fistules, arthrite, fièvre, uvéites), la masse abdominale, la prise d'antidiarrhéique, l'hématocrite et le poids. Le score s'échelonne de 0 à 600. (8) Le questionnaire IBDQ comporte 32 questions réparties en 4 catégories : symptômes intestinaux, symptômes généraux, émotionnelle et sociale. Il existe une forma simplifiée ne comportant que 10 items. (9) Variation respectivement de 70 ou 100 points du CDAI par rapport à la valeur initiale.

Traitement du psoriasis :
L'efficacité de HUMIRA dans le traitement du psoriasis en plaques, modéré à sévère a été évaluée dans deux études cliniques : l'étude REVEAL (n = 1212) versus placebo et l'étude CHAMPION (n = 271) versus méthotrexate et placebo.
Les patients inclus dans ces deux études avaient majoritairement reçu des traitements systémiques auparavant, mais tous n'étaient pas en échec de ces traitements. A l'inclusion le PASI devait être ≥ à 10 % (12 % pour REVEAL) et la surface corporelle affectée par la maladie ≥ à 10 %
Après 16 semaines de traitement, la proportion de patients ayant eu une réponse PASI 75 a été significativement plus importante dans le groupe HUMIRA que dans le groupe placebo dans l'étude REVEAL (70,9 % versus 6,5 %) ainsi que dans l'étude CHAMPION (79,6 % versus 18,9 %).
Par ailleurs, HUMIRA a été supérieur au MTX sur le PASI 75 (étude CHAMPION). Cependant la comparaison avec le MTX est à interpréter avec prudence. En effet, la titration lente du traitement par MTX jusqu'à la semaine 12 ne permet pas d'affirmer que le MTX ait atteint une efficacité optimale à la semaine 16.
Une supériorité d'HUMIRA par rapport au placebo a été observée sur des critères secondaires (PASI 100, PGA [10], DLQI [11]).

(10) Le Physician Global Assessment (PGA) quantifie l'évaluation globale par le dermatologue de la sévérité de la maladie en 6 points de « clair » ou « blanchi » à « sévère ». (11) Score DLQI (Dermatology Life Quality Index) : ce score de qualité de vie lié à une maladie dermatologique évalue l'impact de la maladie sur les fonctions psychosociales, sociales et sexuelles et l'accomplissement des activités quotidiennes. Le score DLQI s'étend de 0 à 30, les valeurs supérieures indiquant une mauvaise qualité de vie. Une évolution de 5 points du score DLQI total est la variation minimale cliniquement significative.

Traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ― AJI (4 à 17 ans) :
L'efficacité d'HUMIRA dans le traitement de l'AJI a été évaluée dans une étude clinique versus placebo. Les patients ont été répartis en deux strates : « avec MTX » et « sans MTX ». Sur les 171 enfants initialement recrutés et traités en ouvert pendant 16 semaines, 133 répondeurs ont été inclus dans la phase en double-aveugle, pour recevoir soit HUMIRA 24 mg/m² toutes les 2 semaines soit un placebo dans chacune des strates.
La proportion de patients ayant une poussée inflammatoire à la semaine 32 dans la strate sans MTX (critère principal de l'étude) a été significativement moins importante dans le groupe HUMIRA sans MTX (13/30, 43,3 %) que dans le groupe placebo (20/28, 71,4 %), p = 0,031. La proportion de patients ayant une poussée inflammatoire à la semaine 32 dans la strate avec MTX (critère secondaire) a été significativement moins importante dans le groupe HUMIRA + MTX (14/38, 36,8 %) que dans le groupe placebo + MTX (24/37, 64,9 %), p = 0,015. La démonstration de l'efficacité d'HUMIRA dans l'AJI repose sur les résultats de cette seule étude qui, du fait de sa méthodologie complexe (sélection des patients répondeurs, technique d'imputabilité discutable), a pu induire une surestimation de son efficacité.
La mise à disposition d'une nouvelle présentation réservée à l'usage pédiatrique permettant l'administration d'une dose en fonction de la surface corporelle a permis d'étendre l'utilisation d'HUMIRA dans l'AJI aux enfants âgés de 4 à 12 ans. L'AMM des autres présentations HUMIRA 40 mg stylo et seringue préremplis (bien que ne permettant pas une administration de la dose en fonction de la surface corporelle) a été élargie aux enfants âgés entre 4 et 12 ans en raison de leur commodité d'emploi chez les enfants de cette tranche d'âge qui nécessitent, en raison de leur surface corporelle, une dose fixe de 0,8 ml soit 40 mg.

2. Sécurité et tolérance

Les traitements anti-TNF, y compris HUMIRA, sont susceptibles d'altérer les défenses immunitaires du malade vis-à-vis des infections (y compris tuberculose) et peut-être des tumeurs malignes (lymphomes en particulier).
Cf. RCP.

IV. ― Place dans la stratégie thérapeutique

Polyarthrite rhumatoïde :
La prise en charge habituelle de la polyarthrite rhumatoïde comporte la prescription systématique d'un anti-inflammatoire d'action immédiate (AINS, corticoïde à faible dose) et d'un médicament de fond (méthotrexate, antipaludéens de synthèse, salazopyrine, sels d'or...) afin d'entraîner une rémission clinique et de limiter la progression de la dégradation articulaire et le handicap ultérieur. Compte tenu des phénomènes d'échappement thérapeutique ou d'intolérance aux divers traitements de fond, il peut être procédé à un changement de traitement de fond. Le traitement de fond considéré comme le plus efficace est le méthotrexate.
Les anti-TNF tels que l'étanercept (ENBREL) et l'adalimumab (HUMIRA) sont employés seuls ou en association au méthotrexate en cas de réponse inadéquate ou intolérance aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indication). L'infliximab (REMICADE) doit être employé en association avec un médicament de fond, en particulier le méthotrexate. Les anti-TNF alpha peuvent être employés en première intention dans certaines formes actives et sévères de polyarthrite rhumatoïde.
Selon les recommandations de la HAS (« Polyarthrite rhumatoïde : prise en charge en phase d'état », 2007) corroborées par celles de la SFR (« Utilisation des anti-TNF alpha dans la polyarthrite rhumatoïde », 2007) :
« Il n'y a pas de données disponibles dans la littérature permettant de différencier les trois médicaments disponibles (par ordre alphabétique : adalimumab, étanercept, infliximab) en fonction de l'efficacité clinique ou structurale (grade A). Le choix se fera dans le cadre d'une décision partagée entre le médecin spécialisé en rhumatologie et le patient sur :
― les données actualisées de tolérance : le risque d'infection sévère apparaît similaire à la dose recommandée pour les trois anti-TNF alpha disponibles, en revanche, le risque de tuberculose (grade C) semble plus important avec l'infliximab et l'adalimumab qu'avec l'étanercept ;
― le terrain, l'observance du patient, l'impossibilité d'utiliser un traitement de fond en association (accord professionnel). »
Rhumatisme psoriasique :
La prise en charge du rhumatisme psoriasique est celle de tous les rhumatismes inflammatoires chroniques : elle associe un traitement symptomatique d'action immédiate (AINS avec ou sans antalgique) à un traitement de fond (le plus utilisé est le méthotrexate).
Dans cette indication, HUMIRA n'est donc pas un traitement de première intention : HUMIRA est indiqué en cas d'échec, d'insuffisance, d'intolérance ou de contre-indication aux traitements symptomatiques ou aux médicaments de fond.
Spondylarthrite ankylosante :
Le traitement médicamenteux de la spondylarthrite ankylosante repose essentiellement sur l'utilisation en première intention des AINS à titre de traitement symptomatique lors des poussées. En cas d'échec ou d'insuffisance d'effet d'un AINS utilisé à la dose maximale tolérée, il peut être procédé à un changement d'AINS. Les antalgiques peuvent être associés aux AINS lors des poussées.
La sulfasalazine et le méthotrexate ne semblent efficaces que dans le traitement des atteintes périphériques. Leur efficacité dans le traitement des atteintes axiales n'a pas été démontrée.
Les anti-TNF dont HUMIRA peuvent être employés après échec, insuffisance, intolérance ou contre-indication aux traitements conventionnels (AINS éventuellement associés à des traitements d'action lente).
Maladie de Crohn :
Selon les recommandations de la conférence de consensus (12) (European Crohn and Colitis Organization ― ECCO), le traitement de la maladie de Crohn active fait appel aux corticoïdes. En cas de cortico-dépendance, des immunosuppresseurs (azathioprine ou méthotrexate [hors AMM]) peuvent être prescrits. L'emploi des anti-TNF (infliximab et adalimumab) est réservé aux échecs ou aux intolérances aux immunosuppresseurs. Aucune étude n'a comparé l'adalimumab à l'infliximab dans le traitement de la maladie de Crohn.

(12) Stange. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease : definition and diagnosis. Gut 2006 ; 55 (Suppl I) : i1-i15.

Psoriasis :
Les traitements du psoriasis actuels n'entraînent pas la guérison définitive de l'affection, mais permettent d'obtenir la disparition transitoire plus ou moins complète des lésions. L'arsenal thérapeutique comporte des traitements locaux et généraux. Les traitements locaux peuvent être utilisés seuls ou en association entre eux ou aux traitements généraux.
La stratégie actuelle de traitement est « rotationnelle » entre les différentes alternatives, le choix du traitement étant orienté par les caractéristiques du patient et de la pathologie (pathologie concomitante, étendue des lésions, antécédents de traitement) et de la spécialité (effets indésirables, dose cumulée).
L'hydratation cutanée par des émollients est souvent associée aux traitements topiques qui sont les traitements de première intention du psoriasis en plaques limité.
Il existe plusieurs classes de traitements topiques : les dermocorticoïdes, les analogues de la vitamine D3, les rétinoïdes (dérivés de la vitamine A) et moins utilisés les goudrons, l'anthraline et les kératolytiques.
Les traitements systémiques s'adressent aux formes sévères de psoriasis. Il s'agit de la photothérapie, des rétinoïdes (parfois associés avec la photothérapie), du méthotrexate, de la ciclosporine et des biothérapies.
La réponse à la photothérapie (UVA ou puvathérapie et UVB à spectre étroit) est importante mais les conditions d'administration (rythme des séances, équipement) et sa toxicité cumulative, surtout avec la puvathérapie, en limitent l'accès et l'utilisation au long cours (risque carcinogène cutané).
Selon les experts, le méthotrexate, en dépit de ses effets indésirables hépatiques graves, constitue le traitement de référence des formes étendues ou sévères de psoriasis.
Les rétinoïdes seuls ont une efficacité moindre mais elle est augmentée par l'association à la photothérapie. Cette association est notamment utilisée dans les formes diffuses de psoriasis.
Les biothérapies comportent des anti-TNF alpha (étanercept, infliximab et adalimumab) et l'ustékinumab, un inhibiteur des interleukines IL12 et IL23. Ces traitements sont réservés aux formes de psoriasis en plaques grave chronique, en cas d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance à au moins deux traitements systémiques parmi la ciclosporine, le méthotrexate et la photothérapie.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ― AJI (4 à 17 ans) :
L'objectif du traitement de l'AJI est de lutter contre l'inflammation, de soulager la douleur et la raideur et de prévenir ou ralentir l'évolution des lésions articulaires. Il fait appel à des traitements symptomatiques d'action immédiate (AINS, corticoïdes) et parfois à des traitements de fond, selon la forme de l'AJI systémique, oligo ou poly-articulaire.
Le traitement de fond de référence est le méthotrexate (MTX), notamment dans les formes à évolution polyarticulaire sans signes systémiques. D'autres traitements de fond immunosuppresseurs non biologiques dont le léflunomide, l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine, l'azathioprine et la ciclosporine sont parfois utilisés hors AMM comme alternative au MTX.
Deux biothérapies ont à ce jour une AMM dans la prise en charge de l'AJI : l'étanercept (ENBREL) et l'adalimumab (HUMIRA).
ENBREL est indiqué en monothérapie chez les enfants de 4 à 17 ans en cas d'inefficacité ou d'intolérance au MTX.
HUMIRA en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire évolutive chez l'enfant et l'adolescent de 4 à 17 ans en cas de réponse insuffisante à un ou plusieurs traitements de fond.
HUMIRA peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inadaptée

V. ― Utilisation pratique

1. Conditions de prescription et de mise sous traitement

Conditions de prescription :
La prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans cette fiche.
Critères de mise sous traitement :
La mise sous traitement par HUMIRA concerne les malades ayant une polyarthrite rhumatoïde active, un rhumatisme psoriasique actif et évolutif, une spondylarthrite ankylosante ou une arthrite juvénile idiopathique n'ayant pas ou insuffisamment répondu à un traitement de fond bien conduit (en particulier le méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde et l'arthrite juvénile idiopathique) sur les critères cliniques et la progression des lésions radiologiques.
Elle concerne aussi :
― les adultes atteints de maladie de Crohn sévère et active, qui n'ont pas répondu à un traitement approprié et bien conduit par corticoïdes et immunosuppresseurs ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré ;
― les adultes atteints de psoriasis en plaques grave chronique, en cas d'échec ou de contre-indication ou d'intolérance à au moins deux traitements systémiques parmi la ciclosporine, le méthotrexate et la puvathérapie.
Contre-indications :
Comme pour tous les anti-TNF, avant d'envisager un traitement par HUMIRA, il faut exclure une éventuelle contre-indication :
― hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients ;
― tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis et infections opportunistes ;
― insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classes III/IV).
Précautions d'emploi :
Avant l'instauration du traitement par HUMIRA, tous les patients doivent faire l'objet d'une recherche d'infection tuberculeuse active ou latente.
En cas de diagnostic d'une tuberculose active, le traitement par HUMIRA ne doit pas être instauré.
En cas de diagnostic d'une tuberculose latente, une prophylaxie anti-tuberculeuse appropriée doit être mise en œuvre avant de commencer le traitement par HUMIRA. Dans un tel cas, il convient de bien peser les bénéfices et les risques du traitement par HUMIRA.
Comme pour tous les autres anti-TNF, HUMIRA ne doit pas être associé avec l'anakinra (KINERET) et l'abatacept (ORENCIA).
Dans la maladie de Crohn, il existe des données d'efficacité et de tolérance chez des patients préalablement traités par l'infliximab (REMICADE).
La prudence est recommandée aux prescripteurs avant de traiter par HUMIRA les patients atteints d'une maladie démyélinisante du système nerveux central, préexistante ou de survenue récente.
Dans un essai clinique mené avec un autre antagoniste TNF, on a observé une aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive et une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque congestive. HUMIRA doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère et est contre-indiqué dans l'insuffisance cardiaque modérée à sévère. Le traitement par HUMIRA doit être arrêté chez les patients présentant de nouveaux symptômes ou une aggravation de leurs symptômes d'insuffisance cardiaque congestive.
Il est recommandé d'éviter d'utiliser des vaccins vivants pendant un traitement par HUMIRA, en l'absence de données. Chez les patients atteints d'AJI, il est recommandé si possible que tous les vaccins soient à jour avant l'instauration du traitement par HUMIRA.
Des tumeurs malignes, dont certaines d'issue fatale, ont été rapportées après la commercialisation, chez des enfants, des adolescents et des adultes jeunes (jusqu'à l'âge de 22 ans) traités par des anti-TNF (initiation du traitement avant l'âge de 18 ans), y compris l'adalimumab. La moitié de ces cas environ étaient des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes parmi lesquels des cancers rares généralement associés à un contexte d'immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes ne peut être exclu chez l'enfant et l'adolescent traités par anti-TNF.
Le traitement par HUMIRA peut entraîner la formation d'anticorps auto-immuns. L'impact d'un traitement au long cours par HUMIRA sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.
Grossesse et allaitement :
Grossesse :
L'administration d'HUMIRA n'est pas recommandée pendant la grossesse. Les femmes en mesure de procréer doivent être fortement incitées à utiliser une méthode de contraception appropriée et à la poursuivre pendant cinq mois au moins après la dernière administration d'HUMIRA.
Allaitement :
Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins cinq mois après la dernière administration d'HUMIRA.

2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par HUMIRA doit être instauré et supervisé par un médecin spécialiste qualifié en matière de diagnostic et de traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile idiopathique, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la maladie de Crohn ou du psoriasis. Une carte spéciale de surveillance sera remise aux patients traités par HUMIRA.
Après une formation correcte à la technique d'injection, les patients peuvent s'auto-injecter HUMIRA, si leur médecin l'estime possible, sous le couvert d'un suivi médical approprié.
Pendant le traitement par HUMIRA, les traitements concomitants (tels que les corticoïdes et/ou immunomodulateurs) devront être optimisés.
Adultes. ― Polyarthrite rhumatoïde :
Chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, la posologie recommandée est une dose unique de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines, par voie sous-cutanée.
L'administration de méthotrexate doit être continuée pendant le traitement par HUMIRA.
Les glucocorticoïdes, les salicylés, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou les antalgiques peuvent être poursuivis pendant le traitement par HUMIRA. En ce qui concerne l'association aux autres médicaments anti-rhumatismaux de fond autres que le méthotrexate (voir rubriques 4.4 et 5.1 du résumé des caractéristiques du produit).
En monothérapie, certains patients chez qui l'on observe une diminution de leur réponse à HUMIRA en monothérapie peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg d'adalimumab toutes les semaines.
Rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante :
La posologie recommandée est une dose unique de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, en injection par voie sous-cutanée.
Maladie de Crohn :
Chez les patients adultes atteints de maladie de Crohn sévère, le schéma posologique d'induction recommandé d'HUMIRA est de 80 mg à la semaine 0, suivis de 40 mg à la semaine 2. S'il est nécessaire d'obtenir une réponse plus rapide au traitement, le schéma 160 mg à la semaine 0 (la dose peut être administrée sous forme de 4 injections par jour ou de 2 injections par jour pendant deux jours consécutifs), 80 mg à la semaine 2, peut être utilisé sachant que le risque d'événements indésirables est alors plus élevé pendant cette phase d'induction.
Après le traitement d'induction, la posologie recommandée est une dose de 40 mg administrée toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée. Si un patient a arrêté le traitement par HUMIRA et si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent, HUMIRA pourra être réadministré. L'expérience de la réadministration du traitement au-delà de 8 semaines après la dose précédente est limitée.
Pendant le traitement d'entretien, les corticoïdes pourront être progressivement diminués conformément aux recommandations de pratique clinique.
Certains patients chez qui une diminution de la réponse au traitement est observée peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg d'HUMIRA toutes les semaines.
Certains patients n'ayant pas répondu au traitement à la semaine 4 peuvent poursuivre le traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Psoriasis :
La posologie recommandée d'HUMIRA pour débuter le traitement chez l'adulte est de 80 mg par voie sous-cutanée. La posologie se poursuivra une semaine après par 40 mg en voie sous-cutanée une semaine sur deux.
La poursuite du traitement au-delà de 16 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Patients âgés :
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Enfants de 4 à 12 ans :
La posologie recommandée pour les patients âgés de 4 à 12 ans atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire est de 24 mg/m² de surface corporelle jusqu'à une dose unique maximale de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée.
Enfants et adolescents (de 13 à 17 ans) :
La posologie recommandée pour les patients âgés de 13 ans et plus atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire est de 40 mg d'adalimumab en dose unique toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée.
Insuffisants rénaux ou hépatiques :
HUMIRA n'a pas été étudié dans cette population de patients. Il n'est pas possible de recommander des posologies.

3. Suivi et durée du traitement

Efficacité :
Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique ou de la spondylarthrite ankylosante, la réponse clinique est généralement atteinte à partir de la douzième semaine de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ce délai.
Dans le traitement de la maladie de Crohn, certains patients n'ayant pas répondu au traitement à la semaine 4 peuvent poursuivre le traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Dans le psoriasis, la poursuite du traitement au-delà de 16 semaines doit être reconsidéré chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Tolérance :
Les patients traités par HUMIRA devront être informés de la nécessité de consulter leur médecin en cas de survenue de signes ou de symptômes évocateurs d'une infection, notamment tuberculeuse, pendant ou après le traitement avec HUMIRA.

4. Arrêt du traitement

Si le malade développe une infection grave, le traitement par HUMIRA doit être interrompu jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée.
En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par HUMIRA doit être interrompu immédiatement et définitivement, et un traitement approprié instauré.
Chez les patients présentant de nouveaux symptômes ou une aggravation de leurs symptômes d'insuffisance cardiaque congestive le traitement par HUMIRA doit être arrêté.
La survenue d'un effet indésirable grave ou inattendu doit être obligatoirement notifiée par les professionnels de santé au centre régional de pharmacovigilance.

VI. ― Spécifications économiques et médico-sociales

Coût du traitement :

| CODE CIP | PRÉSENTATION |PRIX PUBLIC
(PPTTC en euros)| |-----------------|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|----------------------------------| |34009 362 230 5 9| HUMIRA 40 mg (adalimumab), solution injectable, 0,8 ml en seringue préremplie + tampon alcoolisé (B/2) (laboratoires ABBOTT FRANCE) | 1 041,36 | |34009 378 014 5 4| HUMIRA 40 mg (adalimumab), solution injectable, 0,8 ml en stylo prérempli + tampon alcoolisé (B/2) (laboratoires ABBOTT FRANCE) | 1 041,36 | |34009 418 517 2 8|HUMIRA 40 mg/0,8 ml (adalimumab), solution injectable pour usage pédiatrique, 1 étui de 2 boîtes (1 flacon de 0,8 ml + 1 seringue + 1 aiguille + 1 adaptateur + 2 tampons d'alcool) (laboratoires ABBOTT FRANCE)| 1 041,36 |

Conditions de prise en charge :
Taux de remboursement : 65 %
Pour ouvrir droit à ce remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception et doit être conforme aux indications mentionnées dans la présente fiche.
Adresser toute remarque ou demande d'information complémentaire à la Haute Autorité de santé, DEMESP, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis - La Plaine Cedex.