A N N E X E S
A N N E X E I
(1 inscription)

Est inscrite sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux la spécialité suivante, pour laquelle la participation de l'assuré est supprimée au titre du premier alinéa de l'article R. 322-2 du code de la sécurité sociale.
La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est, pour la spécialité visée ci-dessous :
― traitement des patients adultes présentant un œdème maculaire suite à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR).

| CODE CIP | PRÉSENTATION | |-----------------|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------| |34009 494 071 1 8|OZURDEX 700 microgrammes (dexaméthasone), implant intravitréen avec applicateur (B/1) (laboratoires ALLERGAN FRANCE SAS)|

Cette spécialité est prescrite conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.

A N N E X E I I
FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
OZURDEX 700 microgrammes (dexaméthasone)
(laboratoires ALLERGAN FRANCE SAS)
I. - Caractéristiques principales
Présentation

OZURDEX 700 microgrammes, implant intravitréen avec applicateur. Boîte de 1 (CIP : 34009 494 071 1 8).

Principe actif et mode d'action

OZURDEX est un implant intravitréen à effet prolongé de dexaméthasone sans conservateur. Par son effet anti-inflammatoire, en particulier via ses effets inhibiteurs de l'expression du gène codant pour le VEGF et de la libération des prostaglandines, la dexaméthasone diminue la perméabilité capillaire et ainsi l'œdème maculaire.

Conditions de prescription
Liste I

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en ophtalmologie.

II. - Conditions de prise en charge (1)
Indication prise en charge

Traitement des patients adultes ayant un œdème maculaire faisant suite à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR).
Taux de remboursement : 100 %.
Médicament d'exception.
(1) Avis de la Commission de la transparence du 17 novembre 2010.

III. - Place dans la stratégie thérapeutique

1. Stratégie thérapeutique de référence

L'occlusion veineuse rétinienne est une affection oculaire atteignant la rétine et, en son centre, la macula responsable de la vision des détails. Elle entraîne un retard circulatoire, des infiltrations et un œdème de la macula responsable d'une baisse de l'acuité visuelle.
Le pronostic fonctionnel dépend de la forme clinique de l'occlusion veineuse rétinienne : on distingue deux formes principales, une forme ischémique de mauvais pronostic visuel et une forme bien perfusée (dite œdémateuse) de meilleur pronostic.
Le but du traitement d'une occlusion veineuse rétinienne œdémateuse est de faciliter le retour d'une circulation veineuse rétinienne normale, d'éviter le passage à une forme ischémique, et de prévenir ou de traiter les complications maculaires, en particulier l'œdème maculaire cystoïde.
Le but du traitement d'une occlusion veineuse mixte ou ischémique est de prévenir ou de traiter les complications néovasculaires.
Il n'existe pas actuellement de traitement validé. Divers médicaments ou thérapeutiques sont cependant utilisés mais n'ont pas été évalués dans le cadre d'études cliniques.
Médicaments utilisés hors AMM : anticoagulants, fibrinolytiques, anti-agrégants plaquettaires, hémodilution volémique, traitements correcteurs rhéologiques, anti-VEGF.
La triamcinolone retard (KENACORT retard) est également utilisée hors AMM en injection intravitréenne. A noter que la formulation de KENACORT, non adaptée à la voie intravitréenne, comporte un conservateur. L'injection de KENACORT par voie intravitréenne expose à des réactions locales à type de pseudo-endophtalmies. Les autres complications sont le développement d'une cataracte (survenant de façon quasi obligatoire après deux injections) et le risque d'une hypertonie oculaire, un tiers des patients environ ayant une hypertonie dans les suites de l'injection intra-vitréenne de triamcinolone.
Photocoagulation au laser panrétinienne dans les formes ischémiques et maculaire dans les formes œdémateuses datant d'au moins trois mois.
Traitements chirurgicaux pour la prise en charge de l'œdème maculaire : vitrectomie, neurotomie radiale optique, anastomose veineuse choriorétinale, gainotomie adventielle artérioveineuse. Ces traitements n'ont pas été évalués dans le cadre d'une étude clinique.

2. Place de la dexaméthasone en implant intravitréen

OZURDEX 700 µg est le premier médicament ayant une indication validée dans le traitement des patients adultes ayant un œdème maculaire faisant suite à une occlusion de branche veineuse rétinienne ou de la veine centrale de la rétine. Cette spécialité est un traitement de première intention.

IV. - Utilisation pratique

1. Conditions de prescription et de mise sous traitement

OZURDEX doit être administré par un ophtalmologiste expérimenté dans les injections intravitréennes. Le plan de gestion des risques européen prévoit que tout ophtalmologiste souhaitant prescrire OZURDEX doit recevoir une formation sur la technique d'injection intravitréenne d'OZURDEX.
La prescription d'OZURDEX s'applique à des patients adultes ayant un œdème maculaire faisant suite à une occlusion de branche veineuse rétinienne ou de la veine centrale de la rétine.
OZURDEX ne doit pas être utilisé dans les situations suivantes :
― hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients ;
― infection péri-oculaire ou oculaire active ou suspectée, incluant notamment la plupart des maladies virales de la cornée et de la conjonctive, dont la kératite épithéliale active à Herpes simplex (kératite dendritique), la vaccine, la varicelle, les infections mycobactériennes et les mycoses ;
― glaucome avancé ne pouvant être correctement maîtrisé par la seule prise de médicaments.
En l'absence de données spécifiques, OZURDEX n'est pas recommandé dans les situations suivantes :
― oedème maculaire consécutif à une occlusion de la veine rétinienne avec ischémie rétinienne significative ;
― traitement simultané des deux yeux.
OZURDEX doit être utilisé avec prudence dans les situations suivantes :
― patients aphaques, en l'absence de données spécifiques ;
― antécédents d'herpès oculaire :
― patients traités par anticoagulants ou antiaggrégants plaquettaires du fait d'un risque hémorragique accru observé dans les études cliniques.

2. Posologie et mode d'administration

OZURDEX est un implant intravitréen à usage unique avec applicateur, réservé à la voie intravitréenne uniquement. Chaque applicateur ne peut être utilisé qu'une seule fois pour le traitement d'un seul œil.
La dose recommandée est d'un implant OZURDEX (700 µg de dexaméthasone) à administrer dans le vitré de l'œil atteint. L'administration simultanée dans les deux yeux n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4 du RCP).
La procédure d'injection intravitréenne doit être réalisée en conditions d'asepsie contrôlées incluant le port de gants stériles, l'utilisation d'un champ stérile et d'un spéculum à paupières stérile (ou équivalent).
Une antibiothérapie par voie locale à large spectre devrait être administrée avant et le jour même de la procédure d'injection. Une anesthésie locale adaptée doit être administrée.
Retirer le sachet en aluminium de la boîte et vérifier qu'il n'est pas endommagé (voir rubrique 6.6). Puis, sur un champ stérile, ouvrir le sachet et placer délicatement l'applicateur sur un plateau stérile. Retirer le capuchon de l'applicateur avec précaution. Une fois le sachet ouvert, l'applicateur doit être utilisé immédiatement.
Tenir l'applicateur dans une main puis tirer sur la languette de sécurité jusqu'à ce qu'elle s'en détache. Ne pas tordre ou plier la languette. En maintenant le biseau de l'aiguille vers le haut, à l'opposé de la sclère, insérer l'aiguille dans la sclère sur environ 1 mm, puis la rediriger vers le centre de l'œil dans la cavité vitréenne, jusqu'à ce que la gaine de silicone soit en contact avec la conjonctive. Exercer une pression lente sur le bouton déclencheur jusqu'à entendre un clic. Avant de retirer l'applicateur de l'œil, s'assurer que le bouton déclencheur a été correctement actionné et qu'il est bloqué au ras de la surface de l'applicateur. Retirer l'aiguille en maintenant la même position que pour l'insertion dans le vitré.
Immédiatement après l'injection d'OZURDEX, procéder à une ophtalmoscopie indirecte dans le quadrant d'injection afin de confirmer la mise en place de l'implant. Dans la grande majorité des cas, la visualisation est possible. Dans les cas où l'implant n'est pas visible, prendre un coton-tige stérile et appuyer légèrement sur la zone autour du site d'injection pour faire apparaître l'implant.
A la suite de l'injection intravitréenne, les patients doivent recevoir un traitement antibiotique à large spectre.

Groupe de patients particuliers

Patients âgés (65 ans et plus) :
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés.
Insuffisance rénale :
OZURDEX n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, aucune précaution particulière n'est nécessaire pour cette population.
Insuffisance hépatique :
OZURDEX n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Toutefois, aucune précaution particulière n'est nécessaire pour cette population.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'OZURDEX dans la population pédiatrique en rapport avec les œdèmes maculaires suite à une occlusion de la veine centrale de la rétine ou de la branche veineuse rétinienne.

3. Durée du traitement et suivi du patient

Une administration ultérieure peut être envisagée chez les patients qui présentent une réponse au traitement suivie d'une perte d'acuité visuelle et qui, selon l'avis de leur médecin, pourraient bénéficier d'un nouveau traitement sans être exposés à un risque significatif (voir rubrique 5.1 du RCP).
Les patients chez qui une amélioration de la vision est maintenue ne doivent pas être traités à nouveau. En cas de détérioration de la vision qu'OZURDEX ne parvient pas à ralentir, les patients ne doivent pas être traités à nouveau.
Les données concernant une administration répétée dans un délai inférieur à six mois sont très limitées (voir rubrique 5.1 du RCP). A ce jour, dans l'occlusion veineuse rétinienne, il n'existe pas d'expérience allant au-delà de deux administrations.
Les effets indésirables observés lors du traitement par OZURDEX sont essentiellement oculaires.
De façon très fréquente, il s'agit d'une augmentation de la PIO et d'une hémorragie conjonctivale.
Les autres effets indésirables pouvant survenir fréquemment sont le plus souvent liés à la procédure d'injection intravitréenne : hypertension oculaire, décollement du vitré, cataracte, cataracte sous-capsulaire, hémorragie du vitré, trouble de la vision, opacités du vitré (notamment corps flottants du vitré), douleurs oculaires, photopsie, œdème conjonctival, inflammation de la chambre antérieure (effet Tyndall cellulaire), hyperémie conjonctivale.
Les effets indésirables liés à l'administration de corticoïdes sont des cataractes sous-capsulaires postérieures, un glaucome et des infections oculaires secondaires. L'augmentation de la PIO peut éventuellement nécessiter une prise en charge spécifique (voir RCP).
Par ailleurs, l'attention est attirée sur le fait que toute injection intravitréenne peut être associée à une endophtalmie, une inflammation intraoculaire, une augmentation de la pression intraoculaire et un décollement de la rétine. Il convient de toujours appliquer les techniques d'asepsie appropriées à l'injection. De plus, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance après l'injection pour permettre un traitement précoce en cas d'infection ou d'augmentation de la pression intraoculaire. Le suivi peut consister en une vérification de la perfusion de la tête du nerf optique immédiatement après l'injection, une tonométrie dans les 30 minutes suivant l'injection et une biomicroscopie entre deux et sept jours après l'injection.
Les patients doivent être informés que tout symptôme évocateur d'une endophtalmie ou toute autre pathologie citée précédemment doit être signalé sans délai.

V. - Spécifications économiques et médico-sociales
Coût du traitement

| N° CIP | PRÉSENTATION |PPTTC
(en euros)| |-----------------|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|----------------------| |34009 494 071 1 8|OZURDEX 700 microgrammes (dexaméthasone), implant intravitréen avec applicateur (B/1) (laboratoires ALLERGAN FRANCE SAS)| 1 053,83 |

Conditions de prise en charge

Taux de remboursement : 100 %.
Pour ouvrir droit à ce remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans la présente fiche.
Adresser toute remarque ou demande d'information complémentaire à :
Haute Autorité de santé, DEAPS, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis - La Plaine Cedex.

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FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
Etudes cliniques
A. - Efficacité

L'efficacité et la tolérance d'OZURDEX (implant de dexaméthasone dosé à 700 µg) ont été comparées à celles d'une injection simulée dans deux études randomisées, en double aveugle, de protocole similaire, chez des patients adultes atteints d'un œdème maculaire consécutif à une OBVR ou une OVCR, ayant entraîné une baisse d'acuité visuelle. La durée des études a été de six mois avec une période d'extension en ouvert de six mois supplémentaires pour étudier la tolérance de l'implant. Tous les patients inclus dans la phase d'extension, qu'ils aient eu à J0 une injection d'OZURDEX ou une injection simulée, ont eu une injection d'OZURDEX à J180. Un total de 1 267 patients a été inclus, dont 599 dans l'étude 008 et 668 dans l'étude 009.
Dans l'étude 008, le pourcentage de patients ayant eu une amélioration de la meilleure acuité visuelle corrigée avec un gain d'au moins 15 lettres trois mois après le début du traitement (critère de jugement principal de l'étude) a été significativement plus important dans le groupe traité par dexaméthasone 700 µg (22,4 %) que dans le groupe injection simulée (12,4 %) (p = 0,008). Cette différence entre les groupes n'était plus présente après six mois (19,4 % avec dexaméthasone 700 µg versus 18,3 % avec injection simulée).
Dans l'étude 009, six mois après le début du traitement (critère de jugement principal), les groupes dexaméthasone 700 µg et injection simulée n'étaient pas différents pour le pourcentage de patients ayant eu une amélioration de la meilleure acuité visuelle corrigée avec un gain d'au moins 15 lettres (23,5 % versus 17,0 %, p = 0,087).

B. - Tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (chez plus de 2 % des patients) ont concerné l'œil étudié, tels qu'une augmentation de la PIO, des hémorragies conjonctivales, des douleurs oculaires, des hyperémies conjonctivales, des maculopathies, des hémorragies rétiniennes, des hypertensions oculaires ou des cataractes. La majorité de ces effets indésirables a été d'intensité légère à modérée.