ANNEXE 1

(1 inscription)

I. ― Est inscrite sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux la spécialité suivante :

| CODE CIP | PRÉSENTATION | |----------|---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------| | 378 014-5| HUMIRA 40 mg (adalimumab), solution injectable, 0,8 ml en stylo prérempli + tampon alcoolisé (B/2) (laboratoires ABBOTT France).|

II. ― Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont, pour les spécialités visées ci-dessous :
Polyarthrite rhumatoïde :
Humira, en association au méthotrexate, est indiqué pour :
― le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate, est inadéquate ;
― le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes non précedemment traités par le méthotrexate.
Humira peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Il a été montré qu'Humira ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles lorsqu'il est administré en association au méthotrexate.
Rhumatisme psoriasique :
Humira est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez les adultes lorsque la réponse à un traitement de fond antérieur a été inadéquate.
Spondylarthrite ankylosante :
Humira est indiqué pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active chez l'adulte ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel.
Maladie de Crohn :
Humira est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère chez les patients qui n'ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur, ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
Pour le traitement d'induction, Humira doit être administré en association avec des corticoïdes. Humira peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance aux corticoïdes ou lorsque la poursuite du traitement corticoïde n'est pas appropriée.

| CODE CIP | PRÉSENTATION | |----------|-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------| | 362 230-5| HUMIRA 40 mg (adalimumab), solution injectable, 0,8 ml en seringue préremplie + tampon alcoolisé (B/2) (laboratoires ABBOTT France).| | 378 014-5| HUMIRA 40 mg (adalimumab), solution injectable, 0,8 ml en stylo prérempli + tampon alcoolisé (B/2) (laboratoires ABBOTT France). |

Ces spécialités sont prescrites conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.

ANNEXE II

FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE

Adalimumab

HUMIRA®

Humira 40 mg, solution injectable en seringue préremplie, 2 seringues préremplies en verre de 0,8 ml avec 2 tampons alcoolisés, code CIP : 362 230-5.
Humira 40 mg solution injectable en stylo prérempli, boîte de 2 stylos préremplis de 0,8 ml avec 2 tampons alcoolisés, code CIP 378 014-5.
Laboratoire Abbott.
L'adalimumab appartient à la classe des immunomodulateurs (anti-TNF alpha). L'adalimumab est un anticorps monoclonal humain recombinant.
Aucune autre spécialité à base d'adalimumab n'est commercialisée.
Médicament d'exception.
Liste I.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
Prescription hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en rhumatologie, gastro-entérologie, chirurgie digestive ou en médecine interne.

I. ― Indications thérapeutiques prises en charge

Humira, en association au méthotrexate, est indiqué pour :
― le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate, est inadéquate ;
― le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes non précédemment traités par le méthotrexate.
Humira peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Il a été montré qu'Humira ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles lorsqu'il est administré en association au méthotrexate.
Humira est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez l'adulte lorsque la réponse à un traitement de fond antérieur a été inadéquate.
Humira est indiqué pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active chez l'adulte ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel.
Humira est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère chez les patients qui n'ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur, ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
Pour le traitement d'induction, Humira doit être administré en association avec des corticoïdes. Humira peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance aux corticoïdes ou lorsque la poursuite du traitement corticoïde n'est pas approprié.

II. ― Posologie et mode d'administration

Le traitement par Humira doit être instauré et supervisé par un médecin spécialiste qualifié en matière de diagnostic et de traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante ou de la maladie de Crohn. Une carte spéciale de surveillance sera remise aux patients traités par Humira.
Après une formation correcte à la technique d'injection, les patients peuvent s'autoinjecter Humira, si leur médecin l'estime possible, sous le couvert d'un suivi médical approprié.
Pendant le traitement par Humira, les autres traitements concomitants (tels que les corticoïdes et/ou les immunomodulateurs) devront être optimisés.

Adultes

Polyarthrite rhumatoïde :
Chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, la posologie recommandée de Humira est une dose unique de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines, par voie sous-cutanée.
L'administration de méthotrexate doit être continuée pendant le traitement par Humira.
Les glucocorticoïdes, les salicylés, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou les antalgiques peuvent être poursuivis pendant le traitement par Humira. En ce qui concerne l'association aux autres médicaments antirhumatismaux de fond autres que le méthotrexate (voir rubriques 4.4 et 5.1 du résumé des caractéristiques du produit).
En monothérapie, certains patients chez qui l'on observe une diminution de leur réponse à Humira peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg d'adalimumab toutes les semaines.
Rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante :
La posologie recommandée d'Humira pour les patients atteints de rhumatisme psoriasique et de spondylarthrite ankylosante est de 40 mg d'adalimumab en dose unique toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée.
Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Maladie de Crohn :
Chez les patients adultes atteints de maladie de Crohn sévère, le schéma posologique d'induction recommandé d'Humira est de 80 mg à la semaine 0, suivis de 40 mg à la semaine 2. S'il est nécessaire d'obtenir une réponse plus rapide au traitement, le schéma 160 mg à la semaine 0 (la dose peut être administrée sous forme de 4 injections par jour ou de 2 injections par jour pendant deux jours consécutifs), 80 mg à la semaine 2, peut être utilisé sachant que le risque d'événements indésirables est alors plus élevé pendant cette phase d'induction.
Après le traitement d'induction la posologie recommandée est une dose de 40 mg administrée toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée. Si un patient a arrêté le traitement par Humira et si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent, Humira pourra être réadministré. L'expérience de la réadministration au-delà de 8 semaines après la dose précédente est limitée.
Pendant le traitement d'entretien, les corticoïdes pourront être progressivement diminués conformément aux recommandations de pratique clinique.
Certains patients chez qui une diminution de la réponse au traitement est observée peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg d'Humira toutes les semaines.
Certains patients n'ayant pas répondu au traitement à la semaine 4 peuvent poursuivre le traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Enfants et adolescents

Humira n'a fait l'objet d'aucune étude dans cette population de patients. Il convient donc d'éviter son utilisation chez les patients âgés de moins de 18 ans tant qu'on ne dispose pas de données supplémentaires.

Insuffisants rénaux ou hépatiques

Humira n'a pas été étudié dans cette population de patients. Il n'est pas possible de recommander des posologies.

III. ― Evaluation de l'intérêt thérapeutique

Efficacité

Traitement de la polyarthrite rhumatoïde :
Chez les malades ayant déjà reçu un traitement de fond y compris le méthotrexate :
Quatre études ont eu pour objectif d'évaluer l'efficacité et la tolérance d'Humira.
Ces études randomisées, en double aveugle, d'une durée de 24 à 52 semaines, ont comparé soit adalimumab seul au placebo, soit adalimumab et méthotrexate au méthotrexate seul chez plus de 2 070 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active chez lesquels le traitement par au moins un médicament de fond avait échoué. Une des études, d'une durée de 52 semaines, a été suivie par une phase d'extension en ouvert jusqu'à 104 semaines.
Le bénéfice absolu de l'adalimumab (40 mg toutes les 2 semaines) par rapport au placebo, en termes de répondeurs ACR 20 (amélioration de 20 % du score de l'American College of Rheumatology) à 26 semaines, a été de 27 %.
Le bénéfice absolu de l'adalimumab (40 mg toutes les 2 semaines) associé au méthotrexate versus méthotrexate seul, en termes de répondeurs ACR 20 à 24 semaines, a été, dans 2 études, de 34 % et 53 %.
Comparativement aux groupes témoins, l'adalimumab, seul ou en association avec le méthotrexate, a également permis d'améliorer de façon cliniquement signifiante le statut fonctionnel des patients, mesuré par l'indice d'incapacité du Health Assessment Questionnaire » jusqu'à 52 semaines.
Dans une étude, l'inhibition de la progression des lésions radiologiques a été évaluée après 52 semaines par le score de Sharp. La progression du score de Sharp total a été moindre dans le groupe traité par l'association adalimumab et méthotrexate que dans le groupe traité par méthotrexate seul (p = 0,001).
Les résultats de la phase d'extension en ouvert (chez 415 patients) ont montré que :
― le pourcentage de patients avec une réponse ACR 20 a été maintenu à 104 semaines ;
― le ralentissement de la progression des dommages structuraux a été maintenu pendant 104 semaines ;
― l'amélioration des capacités fonctionnelles et de la qualité de vie a été maintenue jusqu'à la semaine 104.
L'adalimumab n'a pas été comparé aux autres anti-TNF.
Il n'existe pas de données d'efficacité et de tolérance chez des patients préalablement traités par d'autres anti-TNF.
Chez les malades non précédemment traités par le méthotrexate :
L'efficacité d'Humira, en association au méthotrexate, a été évaluée dans une étude versus méthotrexate seul et versus Humira seul chez 799 patients naïfs de méthotrexate, de plus de 18 ans, ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'évolution récente diagnostiquée depuis moins de 3 ans. 40 mg d'adalimumab ont été administrés par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines.
La posologie hebdomadaire moyenne de méthotrexate a été de 16,9 mg dans le groupe méthotrexate seul et de 16,3 mg dans le groupe Humira et méthotrexate.
L'association Humira et méthotrexate a été supérieure au méthotrexate seul et à Humira seul aussi bien sur les critères cliniques (ACR 20, 50 et 70) que radiologiques (score de Sharp total). A la semaine 52, le taux de réponse ACR 50 dans le groupe Humira et méthotrexate (61,6 %) a été significativement supérieur à celui du groupe Humira seul (41,2 %) et à celui du groupe méthotrexate seul (45,9 %), p < 0,001. Les réponses ont été maintenues à la semaine 104.
Cependant, les taux de réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ont été plus importants sous méthotrexate seul que sous Humira seul. Une différence significative entre les deux traitements en faveur du méthotrexate versus Humira a été mise en évidence sur le taux de réponse ACR 20 à la semaine 52.
A la semaine 52, l'association Humira et méthotrexate s'est également montrée supérieure au méthotrexate seul ainsi qu'à Humira seul sur le score Sharp total. Le taux de progression radiologique a été de 1,3 (0,5-2,1) sous Humira et méthotrexate contre 3 (1,7-4,3) sous Humira et 5,7 (4,2-7,3) sous méthotrexate (p < 0,001).
A 52 semaines, le taux de progressions radiologique évalué par la variation du score de Sharp total a été significativement inférieur dans le groupe Humira par rapport au méthotrexate seul.
Traitement du rhumatisme psoriasique :
Deux études cliniques ont comparé l'efficacité et la tolérance d'Humira versus placebo chez 313 patients à 24 semaines et chez 100 patients à 12 semaines. Les patients étaient atteints de rhumatisme psoriasique modéré à sévère (nombre d'articulations gonflées ≥ 3 et nombre d'articulations sensibles ou douloureuses ≥ 3).
Les résultats de ces deux études sont en faveur de l'efficacité d'Humira dans le rhumatisme psoriasique avec un score ACR 20 à 12 semaines atteint par 58 % des patients sous Humira versus 14 % sous placebo dans une étude et par 39 % des patients sous Humira versus 16 % sous placebo dans l'autre étude.
Par ailleurs, dans l'étude à 24 semaines, la progression de l'atteinte radiologique évaluée par le score total de Sharp modifié a été statistiquement inférieure sous Humira par rapport au placebo. Toutefois, la différence observée est faible (1 versus 1,6) et ne permet pas d'attribuer à Humira un effet structural.
Humira a également été plus efficace que le placebo sur les critères secondaires PSARC (1), PASI 50/75/90 (2) et HAQ (3) à 12 et 24 semaines.

(1) Le PSARC (Psoriasic Arthritis Response Criteria) mesure l'amélioration ou l'aggravation de la maladie, et est basé sur 4 paramètres (évaluation globale par le patient, évaluation globale par le médecin, somme des scores de douleur de 78 articulations et somme des scores de gonflement de 76 articulations).
(2) Le PASI (Psoriasis Area Severity Index) se compose de la mesure de l'érythème, de l'induration, de la desquamation et de la surface corporelle atteinte. Il varie de 0 (pas de psoriasis) à 72 (sévérité maximale). Ce score n'est toutefois valable qu'en cas d'atteinte cutanée d'au moins 3 % de la surface corporelle évoluant de façon combinée l'érythème, l'induration et la surface. Un réponse PASI 50 montre une diminution d'au moins 50 % du score PASI initial.
(3) Health Quality Assessment, une diminution de 0,22 est considérée comme la variation minimale cliniquement significative.

Traitement de la spondylarthrite ankylosante :
Deux études cliniques ont comparé l'efficacité et la tolérance d'Humira versus placebo chez 397 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active (selon les critères de New-York modifiés) (au moins deux des conditions suivantes : BASDAI ≥ 4, EVA de la douleur rachidienne ≥ 40 mm et raideur matinale ≥ 1 heure). Dans l'étude ATLAS (n = 315), Humira a été supérieur au placebo sur le critère principal ASAS 20 à 12 semaines et sur l'ensemble des critères secondaires. Le bénéfice absolu d'Humira versus le placebo mesuré en termes de répondeurs à 12 semaines sur le critère ASAS 20 a été de 37,6 %.
Dans une deuxième étude réalisée sur un effectif plus faible, 82 patients, aucune différence statistiquement significative n'a été mise en évidence entre Humira et le placebo sur l'ASAS 20.
Traitement de la maladie de Crohn :
L'efficacité et la tolérance d'Humira ont été évaluées chez plus de 1 400 patients ayant une maladie de Crohn modérément à sévèrement active (indice d'activité de la maladie de Crohn - Crohn's Disease Activity Index [CDAI]) et dans des études contrôlées versus placebo, randomisées et double-aveugle.
32 % des patients inclus (n = 478) ont été définis comme ayant une maladie sévère (indice CDAI > 300 et traitement concomitant par corticoïdes et/ou immunosuppresseurs) correspondant à la population définie dans l'indication.
Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticoïdes et/ou d'immunomodulateurs étaient autorisées et 79 % des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments.
L'induction d'une rémission clinique (définie comme un indice CDAI < 150) a été évaluée dans deux études, CLASSIC I et GAIN. L'étude CLASSIC I a inclus 299 patients naïfs d'anti-TNF et l'étude GAIN 325 patients ne répondant plus ou étant intolérants à l'infliximab. Les non-répondeurs primaires à l'infliximab ont été exclus.
La proportion de patients en rémission clinique à la semaine 4 a été significativement plus importante dans le groupe ayant reçu Humira 160 mg à la semaine 0 suivi de 80 mg à la semaine 2 que dans le groupe placebo : 21 % contre 7 % dans l'étude GAIN et 36 % contre 12 % dans l'étude CLASSIC I.
Dans l'étude CLASSIC I, des taux de rémissions similaires ont été observés avec le dosage Humira 80/40 mg à la semaine 8, mais la fréquence des effets indésirables a été plus importante avec Humira 160/80 mg.
Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans l'étude CHARM. 854 patients ont reçu en ouvert Humira 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. A la semaine 4, les patients ayant une réponse clinique (diminution de l'indice CDAI ≥ 70), soit 499 patients, ont été randomisés et ont reçu Humira 40 mg toutes les deux semaines, ou 40 mg toutes les semaines ou placebo pour une durée totale d'étude de 56 semaines.
La proportion de patients en rémission clinique aux semaines 26 et 56 a été significativement plus importante avec Humira 40 mg toutes les deux semaines et Humira 40 mg toutes les semaines qu'avec le placebo.
La qualité de vie appréciée par le questionnaire Inflammatory Bowel Disease Quality of Life (IBDQ) a été significativement améliorée avec Humira par rapport au placebo.
Aucune étude n'a comparé Humira à l'infliximab dans la maladie de Crohn.
Sécurité et tolérance :
Les traitements anti-TNF, y compris Humira, sont susceptibles d'altérer les défenses immunitaires du malade vis-à-vis des infections, et peut-être des tumeurs malignes (lymphomes surtout).
Les principaux effets indésirables fréquents rapportés dans le traitement par Humira sont :
― des infections et infestations : infection des voies respiratoires basses (y compris pneumonie, bronchite), infections virales (y compris grippe, infections à herpès), candidose, infections bactériennes (y compris infections urinaires), infection des voies respiratoires hautes. Une surveillance attentive doit être exercée chez les malades traités par Humira et développant une infection ;
― des réactions au site d'injection (douleurs, tuméfaction, rougeur ou démangeaisons) ;
― troubles généraux (pyrexie, fatigue incluant asthénie et malaise) ;
― des atteintes hématologiques (lymphopénie) ;
― la formation d'anticorps auto-immuns ;
― des tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs ;
― troubles hépatobiliaires (augmentation des enzymes hépatiques) ;
― des troubles du système nerveux (céphalées, sensations vertigineuses [y compris vertiges], troubles neurologiques sensitifs [y compris paresthésies]) ;
― troubles oculaires (infection, irritation ou inflammation oculaire) ;
― des troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux (toux, douleur nasopharyngée) ;
― des troubles gastro-intestinaux (nausées, douleur abdominale, diarrhée, stomatite et ulcération buccale) ;
― des troubles cutanés et des tissus sous-cutanés (rash, dermatite et eczéma, prurit, perte de cheveux) ;
― troubles musculo-squelettiques (douleur muculo-squelettique).

IV. ― Stratégie thérapeutique

Polyarthrite rhumatoïde

La prise en charge habituelle de la polyarthrite rhumatoïde comporte la prescription systématique d'un anti-inflammatoire d'action immédiate (AINS, corticoïde à faible dose) et d'un médicament de fond (méthotrexate, antipaludéens de synthèse, salazopyrine, sels d'or...) afin d'entraîner une rémission clinique et de limiter la progression de la dégradation articulaire et le handicap ultérieur. Compte tenu des phénomènes d'échappement thérapeutique ou d'intolérance aux divers traitements de fond, il peut être procédé à un changement de traitement de fond. Le traitement de fond considéré comme le plus efficace est le méthotrexate.
Les anti-TNF, dont Humira, peuvent être employés en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate.
En association au méthotrexate, Humira peut être employé chez les adultes non précédemment traités par le méthotrexate.
Cependant, il n'y a pas de preuve de supériorité d'Humira en monothérapie par rapport au méthotrexate chez les patients naïfs de méthotrexate.
En l'absence de données suffisantes, il convient d'éviter de prescrire Humira chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Rhumatisme psoriasique

La prise en charge du rhumatisme psoriasique est celle de tous les rhumatismes inflammatoires chroniques : elle associe un traitement symptomatique d'action immédiate (AINS avec ou sans antalgique) à un traitement de fond (le plus utilisé est le méthotrexate).
Dans cette indication, Humira n'est donc pas un traitement de première intention : Humira est indiqué en cas d'échec, d'insuffisance, d'intolérance ou de contre-indication aux traitements symptomatiques ou aux médicaments de fond.

Spondylarthrite ankylosante

Le traitement médicamenteux de la spondylarthrite ankylosante a pour objectif de réduire la douleur et la raideur rachidienne et de ce fait de préserver ou d'améliorer les capacités fonctionnelles et la qualité de vie. Il repose essentiellement sur l'utilisation en première intention des AINS à titre de traitement symptomatique lors des poussées. En cas d'échec ou d'insuffisance d'effet d'un AINS utilisé à la dose maximale tolérée, il peut être procédé à un changement d'AINS. La durée d'utilisation des AINS dans la spondylarthrite ankylosante reste discutée.
Des traitements adjuvants comme les antalgiques peuvent être associés aux AINS lors des poussées.
Dans la spondylarthrite ankylosante, les traitements d'action lente (sulfasalazine ou méthotrexate) ne semblent efficaces que dans le traitement des atteintes périphériques. Leur efficacité dans le traitement des atteintes axiales n'a pas été démontrée.
Les anti-TNF, dont Humira, peuvent être employés après échec, insuffisance, intolérance ou contre-indication aux AINS éventuellement associés à des traitements d'action lente.

Maladie de Crohn

Selon les recommandations de la conférence de consensus (European Crohn and Colitis Organization-ECCO [1]), le traitement de la maladie de Crohn active fait appel aux corticoïdes. En cas de cortico-dépendance, des immunosuppresseurs (azathioprine ou méthotrexate-hors AMM) peuvent être prescrits. L'emploi des anti-TNF (infliximab et adalimumab) est réservé aux échecs ou aux intolérances aux immunosuppresseurs. Aucune étude n'a comparé l'adalimumab à l'infliximab dans le traitement de la maladie de Crohn.
Pour le traitement d'induction, Humira doit être administré en association aux corticoïdes. Humira peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance aux corticoïdes ou lorsque la poursuite du traitement corticoïde n'est pas appropriée.
Pour les quatre indications de l'AMM, hormis la phase d'induction de la maladie de Crohn, les modalités de traitement et de suivi sont les mêmes.

(1) Stange. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease : definition and diagnosis. Gut 2006 ; 55 (Suppl I) : i1-i15.

V. ― Utilisation pratique

1. Mise sous traitement

La mise sous traitement par Humira concerne les malades ayant une polyarthrite rhumatoïde active, un rhumatisme psoriasique actif et évolutif, une spondylarthrite ankylosante ou une maladie de Crohn. Pour ces quatre indications, le traitement par Humira concerne très majoritairement les malades n'ayant pas ou insuffisamment répondu à un traitement de fond bien conduit (en particulier le méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde) sur les critères cliniques et la progression des lésions radiologiques.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, les critères cliniques sont l'ACR (2) ou le DAS 28 (3), pour le rhumatisme psoriasique, ils reposent sur l'observation de plus de trois articulations gonflées et/ou de trois articulations douloureuses, pour la spondylarthrite ankylosante, le critère est le BASDAI (4), pour la maladie de Crohn, le critère clinique est le score CDAI (5).
Comme pour tous les anti-TNF, avant d'envisager un traitement par Humira, il faut exclure une éventuelle contre-indication :
― hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients ;
― tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que septicémie et infections opportunistes ;
― insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classes III/IV).
Avant l'instauration du traitement par HUMIRA, tous les patients doivent faire l'objet d'une recherche d'infection tuberculeuse active ou latente.
En cas de diagnostic d'une tuberculose active, le traitement par Humira ne doit pas être instauré.
En cas de diagnostic d'une tuberculose latente, une prophylaxie antituberculeuse appropriée doit être mise en œuvre avant de commencer le traitement par Humira. Dans un tel cas, il convient de bien peser les bénéfices et les risques du traitement par Humira.
Comme pour tous les autres anti-TNF, Humira ne doit pas être associé avec l'anakinra (KINERET).
Dans la maladie de Crohn, il existe des données d'efficacité et de tolérance chez des patients préalablement traités par l'infliximab (REMICADE).
La prudence est recommandée aux prescripteurs avant de traiter par Humira les patients atteints d'une maladie démyélinisante du système nerveux central, préexistante ou de survenue récente.
Dans un essai clinique mené avec un autre antagoniste TNF, on a observé une aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive et une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque congestive. Humira doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère et est contre-indiqué dans l'insuffisance cardiaque modérée à sévère.
L'administration d'Humira n'est pas recommandée pendant la grossesse. Les femmes en mesure de procréer doivent être fortement incitées à utiliser une méthode de contraception appropriée et à la poursuivre pendant cinq mois au moins après la dernière administration d'Humira. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins cinq mois après la dernière administration d'Humira.
Il est recommandé d'éviter d'utiliser des vaccins vivants pendant un traitement par Humira, en l'absence de données.
Le risque d'apparition de tumeurs malignes et de troubles lympho-prolifératifs lié à l'exposition à l'adalimumab est inconnu.
Le traitement par Humira peut entraîner la formation d'anticorps auto-immuns. L'impact d'un traitement au long cours par Humira sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.

(2) ACR (American College of Rheumatology) : ce score permet d'évaluer la réponse d'un patient au traitement. Il prend en compte le nombre d'articulations douloureuses, le nombre de synovites, la douleur évaluée par le patient, l'évaluation globale par le patient et par le médecin, le statut fonctionnel et l'inflammation biologique.
(3) DAS**28 : Disease Activity Score :
DAS 28 ≤ 3,2 : faible activité de la maladie ;
3,2 > DAS 28 ≤ 5,1 : activité modérée de la maladie ;
DAS 28 < 5,1 : activité élevée de la maladie. (4) BASDAI : Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. Indice composite qui évalue l'activité de la maladie en se basant sur la réponse du patient à six questions portant sur la fatigue, les douleurs articulaires de la colonne vertébrale et périphériques, la sensibilité de points localisés, et les raideurs matinales (durée et degré).
(5) Crohn's Disease Activity Index. Mesure standard de l'efficacité du traitement évaluant les signes et symptômes de la maladie. Il comprend huit composants : le nombre hebdomadaire de selles liquides ou très molles, les douleurs abdominales, le bien-être général, les autres événements liés à la maladie (fistule, arthrite, fièvre, uvéites), la masse abdominale, la prise d'antidiarrhéique, l'hématocrite et le poids. Le score s'échelonne de 0 à 600. On considère qu'il y a une réponse clinique lorsque la réduction du score CDAI est supérieure ou égale à 70 ou à 100. L'activité de la maladie est jugée selon la valeur du score CDAI : 150 > CDAI > 220 : MC d'activité légère, 220 > CDAI > 450 : MC d'activité modérée, CDAI > 450 : MC d'activité sévère.

2. Suivi du traitement

Efficacité :
Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique ou de la spondylarthrite ankylosante, la réponse clinique maximale est généralement atteinte à partir de la 12e semaine de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ce délai.
Dans le traitement de la maladie de Crohn, certains patients n'ayant pas répondu au traitement à la semaine 4 peuvent poursuivre le traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Tolérance :
Les patients traités par Humira devront être informés de la nécessité de consulter leur médecin en cas de survenue de signes ou de symptômes évocateurs d'une infection, notamment tuberculeuse, pendant ou après le traitement avec Humira.

3. Arrêt du traitement

Si le malade développe une infection grave, le traitement par Humira doit être interrompu jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée.
En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Humira doit être interrompu immédiatement et définitivement, et un traitement approprié instauré.
Chez les patients présentant de nouveaux symptômes ou une aggravation de leurs symptômes d'insuffisance cardiaque congestive, le traitement par Humira doit être arrêté.
En cas d'efficacité insuffisante, habituellement appréciée à la 12e semaine sur le critère DAS 28 (amélioration du score inférieure à 1,2 ou DAS 28 supérieur à 3,2) ou sur le critère ACR 20 (amélioration inférieure à 20 % du critère de l'American College of Rheumatology), le traitement doit être arrêté.
La survenue d'un effet indésirable grave ou inattendu doit être obligatoirement notifiée par les professionnels de santé au centre régional de pharmacovigilance.

VI. ― Spécifications économiques et médico-sociales

Laboratoire titulaire de l'AMM : ABBOTT Laboratories Ltd.
Coût du traitement :

| CODE CIP | NOM
de la spécialité | PRIX PUBLIC
(en euros)| |----------|--------------------------------------------------------------------------------------------|------------------------------| | 362 230-5| HUMIRA 40 mg (adalimumab) solution injectable en seringue préremplie (boîte de 2 seringues)| 1 149,90 | | 378 014-5| HUMIRA 40 mg (adalimumab) solution injectable en stylo prérempli (boîte de 2 stylos) | 1 149,90 |

Conservation :
A conserver au réfrigérateur (2 °C-8 °C).
Conserver la seringue ou le stylo prérempli dans l'emballage extérieur.
Ne pas congeler.
Durée de conservation : 18 mois.
Conditions de prescription et de délivrance :
Liste I.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
Prescription réservée aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne, en gastro-entérologie ou en chirurgie digestive.
Conditions de prise en charge :
Taux de remboursement : 65 %.
La prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans cette fiche.
Toute remarque ou demande d'information complémentaire doit être adressée à HAS, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis - La Plaine Cedex.