La directrice générale de l'Agence de la biomédecine,

Vu le code de la santé publique, notamment les articles L. 2151-5, R. 2141-17 à R. 2141-23 et R. 2151-1 à R. 2151-12 ;

Vu la loi n° 2013-715 du 6 août 2013 tendant à modifier la loi n° 2011-814 du 7 juillet 2011 relative à la bioéthique en autorisant sous certaines conditions la recherche sur l'embryon et les cellules souches embryonnaires ;

Vu la décision du 17 septembre 2013 fixant le modèle de dossier de demande des autorisations mentionné à l'article R. 2151-6 du code de la santé publique ;

Vu la demande présentée le 31 octobre 2013 par l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (U1040) aux fins d'obtenir une autorisation de protocole de recherche sur les cellules souches embryonnaires humaines ;

Vu le rapport de la mission d'inspection de l'Agence de la biomédecine en date du 8 novembre 2013 ;

Vu les rapports d'expertise en date du 10 et 11 décembre 2013 ;

Vu l'avis émis par le conseil d'orientation de l'Agence de la biomédecine le 6 février 2014 ;

Considérant que les anomalies génétiques sont des modifications de la séquence ADN qui peuvent retentir sur la production d'ARN et des protéines, et donc des fonctions cellulaires, parfois dans un sens délétère (tumeur) ; que ces modifications peuvent concerner des fragments importants des chromosomes (détectées sur l'analyse du caryotype) ou de manière moins visible, un ou quelques gènes (mutations ponctuelles) ; que l'instabilité génétique consiste en un état de la cellule propice à la survenue des anomalies ; que c'est en particulier le cas des cellules soumises à une agression (reprogrammation forcée en iPS, dissociation enzymatique...), ou des cellules qui prolifèrent de façon très dynamique (cellules souches embryonnaires humaines, cellules souches pluripotentes induites) ; que cette instabilité constitue un risque majeur de l'utilisation des cellules dérivées de cellules souches pluripotentes dans une perspective thérapeutique ; que ces anomalies peuvent également interférer avec les résultats de modélisation de maladies humaines à l'aide de CSEH ; qu'il apparaît donc essentiel de développer des projets visant à analyser les paramètres de l'instabilité génétique des cellules souches pluripotentes afin de la détecter précocément et de la minimiser ;

Considérant que le protocole de recherche s'inscrit dans la démarche de recherche translationnelle du laboratoire de John De Vos puisqu'il propose d'analyser les anomalies génétiques qui peuvent se développer dans les CSEH et leurs dérivés. La démarche envisagée, associant des analyses par séquençage génomique à haut débit, transcriptome, immunofluorescence, a pour objectifs :

― de procéder à un inventaire des anomalies génétiques présentes dans les cellules souches embryonnaires humaines (et les cellules souches pluripotentes induites) ; que ces données sont actuellement acquises par le séquençage génomique mais que l'exploitation de cette énorme quantité d'informations requiert la création de bases de données complètes et des compétences et outils bio-informatiques performants ; que les publications de l'équipe et les collaborations avec des équipes spécialisées attestent de la maîtrise de ces outils ; qu'au-delà de la simple description il s'agit de définir et proposer aux utilisateurs une méthode leur permettant, au vu des résultats obtenus sur leurs lignées, de décider de la poursuite ou non de l'exploitation de ces cellules ;

― de réaliser une analyse de la cinétique de survenue des anomalies génétiques et d'identifier les marqueurs pouvant en refléter l'existence ; que l'équipe se propose de définir des marqueurs fiables et faciles d'utilisation, en se fondant soit sur l'analyse transcriptomique identifiant des modifications d'expression des gènes, soit sur l'expression de marqueurs de réparation de l'ADN dont la présence signe une lésion de l'ADN.

Qu'il s'agit en conséquence d'un protocole de recherche s'inscrivant dans une finalité médicale ;

Considérant qu'en l'état des connaissances scientifiques elle ne peut être menée sans recourir à des cellules souches embryonnaires humaines ; que le résultat escompté ne peut être obtenu par d'autres moyens, notamment par le recours exclusif à d'autres cellules souches ; que le mécanisme de production des cellules souches pluripotentes induites génère par nature des anomalies génétiques, introduisant des difficultés supplémentaires d'interprétation de ces anomalies observées lors des cultures in vitro des cellules impliquées dans le projet ;

Considérant qu'il est particulièrement pertinent d'utiliser en priorité des CSEH pour explorer la stabilité génétique de cellules souches pluripotentes dans différentes conditions de culture et déterminer celles qui permettraient de minimiser ces anomalies et pourraient être implémentées dans une perspective clinique (les CSEH sont des cellules physiologiques, elles sont déjà testées dans des essais cliniques, et notre connaissance approfondie de leur comportement en culture et lors de protocoles de différenciation est un atout pour obtenir des réponses rapides) ; que l'étude des anomalies apparaissant lors de la culture in vitro ne peut être bien abordée que sur des CSEH car seules celles-ci sont, a priori, dépourvues des éventuelles anomalies génétiques et épigénétiques spécifiquement introduites par la reprogrammation cellulaire et qui constitueraient un biais dans l'analyse de l'incidence et de la mécanistique des anomalies génétiques introduites par la culture cellulaire ;

Considérant en conséquence que le demandeur apporte les éléments suffisants concernant la pertinence scientifique du projet de recherche, d'une part, et ses conditions de mise en œuvre au regard des principes éthiques, d'autre part ; qu'il justifie en particulier que le projet sera mené dans le respect des principes éthiques relatifs à la recherche sur l'embryon et les cellules souches embryonnaires humaines et que ces cellules ont été obtenues dans le respect des principes fondamentaux prévus aux articles 16 à 16-8 du code civil, et avec le consentement préalable du couple géniteur, et sans qu'aucun paiement, quelle qu'en soit la forme, ne lui ait été alloué ; que les titres, diplômes, expérience et travaux scientifiques fournis à l'appui de la demande permettent de s'assurer des compétences du responsable de la recherche et des membres de l'équipe en la matière ;

Considérant que les locaux, matériels, équipements, procédés et techniques sont adaptés à l'activité de recherche envisagée,

Décide :

Fait le 3 mars 2014.

E. Prada-Bordenave