La directrice générale de l'Agence de la biomédecine,

Vu le code de la santé publique, notamment les articles L. 2151-5, R. 2141-17 à R. 2141-23, R. 2151-1 et R. 2151-2 à R. 2151-12 ;

Vu la loi n° 2011-814 du 7 juillet 2011, notamment son article 57 ;

Vu la décision du 12 avril 2012 fixant le modèle de dossier de demande des autorisations mentionnées à l'article R. 2151-6 du code de la santé publique ;

Vu la décision de la directrice générale de l'Agence de la biomédecine du 17 décembre 2010 autorisant l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (UMR 861) à mettre en œuvre le protocole de recherche sur les cellules souches embryonnaires humaines ayant pour finalité la thérapie cellulaire de l'épiderme à partir de kératinocytes dérivés de cellules souches embryonnaires humaines ;

Vu la demande présentée le 30 septembre 2012 par l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (UMR 861) aux fins d'obtenir le renouvellement de son autorisation de protocole de recherche sur les cellules souches embryonnaires humaines ;

Vu le rapport de la mission d'inspection en date du 5 octobre 2012 ;

Vu les rapports d'expertise en date des 8 et 12 novembre 2012 ;

Vu l'avis émis par le conseil d'orientation le 10 janvier 2013 ;

Considérant que la recherche a pour objectif de proposer un produit cellulaire thérapeutique dans les ulcères chroniques chez les patients atteints de drépanocytose, mutation du gène de la globine qui entraîne à l'état homozygote des crises occlusives, synonymes de thromboses, dues à l'agrégation de globules rouges anormaux dans les petits vaisseaux ; qu'au niveau de la peau, les ulcérations chroniques, compte tenu du délai incompressible de la culture des kératinocytes souches pour l'autogreffe d'épiderme, entraînent un risque majeur de morbidité (infections locorégionales dans 85 % des cas, raideur dans la cheville dans 50 % des cas, douleur intense et recours aux analgésiques dans 90 % des cas) ; que ces ulcères, récidivants, sont résistants aux pansements locaux classiques et que les greffes de tissus autologues posent des problèmes de morbidité ajoutée pour ces patients fragiles ; que les plaies cutanées (grands brûlés, ulcères de jambe des diabétiques, escarres...) concernent en outre des millions de patients pour lesquels on ne peut mettre en œuvre le procédé lourd et coûteux de thérapie cellulaire autologue par culture ;

Considérant que la recherche vise à créer une banque de kératinocytes issus de cellules souches embryonnaires humaines, différenciées in vitro, immédiatement disponibles et faiblement immunogènes, permettant la création et la greffe d'un pansement temporaire sous forme de feuillets épidermiques allogéniques, afin de favoriser la régénération par les propres cellules souches épidermiques du patient et de protéger la peau des agressions par les pathogènes et autres facteurs pro-inflammatoires délétères ; qu'il se propose également d'étudier la sécurité des produits de thérapie cellulaire à partir de cellules souches embryonnaires humaines et, en évaluant la tolérance à la greffe de ce feuillet épidermique allogénique, de faire avancer la recherche sur la faisabilité de la thérapie cellulaire à partir de cellules souches embryonnaires humaines ;

Qu'il s'agit en conséquence d'une recherche susceptible de permettre des progrès médicaux majeurs ;

Considérant que le protocole de recherche implique la participation de deux équipes de recherche, l'équipe de Gilles Lemaître (INSERM UMR 861, Evry) et celle de Brigitte Dreno (CHU Nantes) ; que la complémentarité entre les deux équipes est requise dans le schéma classique de progression d'un projet fondamental vers une étape de recherche clinique et de mise en place d'un protocole de recherche biomédicale ; que l'équipe de Gilles Lemaître a pour objectif d'explorer si les données obtenues par Catherine Baldeschi, dans le cadre d'un précédent protocole de recherche autorisé par l'Agence de la biomédecine en juillet 2005 et dont les résultats ont été publiés en 2009 dans la revue scientifique PNAS, avec des produits de culture de recherche, peuvent être dupliquées dans des conditions de culture compatibles avec une utilisation clinique ; que l'équipe de Brigitte Dreno constituera quant à elle la banque de cellules thérapeutiques sécurisées répondant aux normes de bonnes pratiques (Good Manufacturing Practice) susceptibles d'être greffées aux patients ;

Considérant que le résultat escompté ne peut être obtenu par d'autres moyens, notamment par le recours exclusif à d'autres cellules souches ; que la culture de cellules souches adultes ne permet pas d'obtenir le grand nombre de cellules nécessaire pour une quantité suffisante de produit de thérapie cellulaire pour un pansement épidermique ; qu'en l'état actuel de la science, les lignées de cellules souches iPS présentent des risques de défauts dans la reprogrammation et ne disposent pas de la même capacité de reconstruction d'un épiderme ; que le demandeur fait état de la difficulté de disposer de modèles animaux précliniques satisfaisants à la fois pour éliminer le risque tumoral potentiel ou modéliser la régénération épidermique ;

Considérant qu'une première autorisation a été accordée en 2010 pour une durée de deux ans ; que l'équipe a progressé selon le calendrier envisagé et a obtenu des résultats importants ; que la présente demande s'inscrit dans la continuité du protocole précédent ; qu'il s'agit désormais de dupliquer les expériences réalisées en se positionnant dans des conditions précliniques afin de vérifier que la lignée de cellules souches embryonnaires humaines utilisée (RC-09 dérivée en condition GMP) et que les éléments de la culture (qui doivent être certifiés de grade clinique) ne modifient pas le comportement des cellules, de vérifier que ces dernières produisent des kératinocytes capables de s'organiser en un feuillet épidermique pluristratifié in vitro et in vivo (à partir d'un modèle animal), et enfin de vérifier l'absence de formation de tératomes par la suspension de kératinocytes qui sera utilisée en fin de culture et au stade clinique ; que ces étapes sont importantes dans la mesure où il n'existe pas aujourd'hui de consensus scientifique quant à la manière de déterminer le risque tumoral des préparations issues de cellules souches embryonnaires humaines, et aucune étude de biodistribution de ces cellules après greffe locale n'est disponible ;

Considérant en conséquence que le demandeur apporte les éléments suffisants concernant la pertinence scientifique du projet de recherche, d'une part, et ses conditions de mise en œuvre au regard des principes éthiques et de son intérêt pour la santé publique, d'autre part ; qu'il justifie de la nécessité de recourir à des recherches sur les embryons ou les cellules souches embryonnaires humaines ; que les titres, diplômes, expérience et travaux scientifiques fournis permettent de s'assurer des compétences du responsable de la recherche et des membres de l'équipe,

Décide :

Fait le 11 février 2013.

E. Prada-Bordenave