La directrice générale de l'Agence de la biomédecine,

Vu le code de la santé publique, notamment les articles L. 2151-5, R. 2141-17 à R. 2141-23, et R. 2151-1 à R. 2151-12 ;

Vu la loi n° 2013-715 du 6 août 2013 tendant à modifier la loi n° 2011-814 du 7 juillet 2011 relative à la bioéthique en autorisant sous certaines conditions la recherche sur l'embryon et les cellules souches embryonnaires ;

Vu la décision du 8 septembre 2015 modifiant la décision 2013-11 du 17 septembre 2013 fixant le modèle de dossier de demande des autorisations mentionnées à l'article R. 2151-6 du code de la santé publique ;

Vu la demande présentée le 30 septembre 2017 par l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (U1203, CHU Montpellier) aux fins d'obtenir une autorisation de protocole de recherche sur l'embryon ;

Vu les informations complémentaires apportées par le demandeur ;

Vu le rapport de la mission d'inspection de l'Agence de la biomédecine en date du 11 février 2018 ;

Vu les rapports d'expertise en date du 20 et 26 février 2018

Vu l'avis émis par le conseil d'orientation de l'Agence de la biomédecine le 15 mars 2018 ;

Considérant que le programme de recherche proposé fait suite à une première autorisation délivrée par la directrice générale de l'Agence de la biomédecine le 11 juillet 2007, après avis favorable de son conseil d'orientation, et renouvelée le 15 juillet 2012 ; que cette recherche s'est terminée en juillet 2017 ;

Considérant que l'objectif général de Samir Hamamah depuis sa première autorisation est d'améliorer les résultats de la fécondation in vitro (FIV) et, dans ce cadre, d'identifier des marqueurs de qualité embryonnaire ;

Considérant qu'à l'occasion du précédent protocole de recherche autorisé, l'équipe de Samir Hamamah a comparé l'activité transcriptomique des ovocytes et des embryons au stade préimplantatoire ; que pendant ses premières divisions, l'embryon dépend pour son fonctionnement des ARN transcrits maternels jusqu'au stade 4/8 cellules, stade auquel les propres gènes de l'embryon s'activent, lui conférant ainsi une autonomie transcriptionnelle ; que les travaux de l'équipe ont permis de mettre en évidence des processus moléculaires qui pourraient jouer un rôle important lors de l'activation du génome embryonnaire (publication d'Assou et al, en 2012) ;

Considérant que cette équipe a également étudié les mécanismes des arrêts de développement embryonnaires précoces, en réalisant notamment une cartographie de l'expression génique des acteurs et régulateurs des mécanismes de mort cellulaire, ou apoptose, chez l'embryon à j3 et j5/6 ; qu'une attention particulière a été portée sur les membres de la famille BCL2 et sur les composants de la voie de signalisation PI3K/AKT ; que l'expression de facteurs de survie a également été étudiée, montrant une expression plus importante au sein des ovocytes qu'au sein des embryons préimplantatoires ; que l'ensemble de ces connaissances permet aujourd'hui de mieux comprendre les étapes clés du développement embryonnaire précoce et favorise l'identification de biomarqueurs de la qualité et la compétence embryonnaire ;

Considérant que les titres, diplômes, expérience et travaux scientifiques fournis à l'appui de la demande permettent de s'assurer des compétences des responsables de la recherche et des membres des équipes en la matière ; que ces équipes sont compétentes et adaptées au programme proposé ; que l'équipe de recherche est dirigée par le Professeur Samir Hamamah au sein de l'unité Inserm U1203 du centre hospitalier universitaire de Montpellier (développement embryonnaire précoce humain et pluripotence) ; qu'elle est composée pour l'essentiel d'un ingénieur de recherche à 90 % et d'un ingénieur d'étude à 50 %, qui réaliseront la plupart des travaux envisagés ; que la qualité des publications de cette équipe atteste de l'excellence de son niveau ;

Considérant que le cout total du projet est estimé à 30 000€/an, qui seront couverts par des dotations institutionnelles (100 000 €/an) et des financements non institutionnels (100 000€/an) et que des demandes de financements spécifiques ont par ailleurs été déposées ;

Considérant que la demande présentée par l'équipe a pour objectif d'utiliser les connaissances précédemment acquises en vue d'identifier des biomarqueurs non-invasifs de la compétence embryonnaire ; qu'elle s'articule autour de trois axes :

- la caractérisation des profils d'expression de composants de la survie ou de la mort cellulaire en fonction du stade de développement et de la qualité embryonnaire (une étude transcriptomique et une étude protéomique seront réalisées au sein d'ovocytes et d'embryons à j3 et j5/6 (blastocyste. Les résultats devraient conduire à l'identification de biomarqueurs non invasifs (acides nucléiques et/ou protéines) associés à la qualité de l'embryon pour différents stades d'évolution. Ces biomarqueurs seront ensuite évalués dans le cadre d'une étude prospective : les marqueurs dosés dans le milieu de culture seront corrélés, après transfert des embryons, aux taux d'implantation, de grossesse évolutive et de naissance) ;

- la comparaison des effets de la congélation des embryons par vitrification et de la congélation lente (des embryons congelés par chacune des deux techniques seront décongelés et analysés par des approches transcriptomiques et protéomiques. Les résultats seront comparés selon le stade de développement embryonnaire, et seront également comparés à ceux obtenus chez des embryons frais) ;

- l'étude de l'impact de la culture des embryons sous 5 % d'O2 ou en condition d'hypoxie à 2 % (les profils omics des embryons et des milieux de culture seront comparés en fonction des conditions de culture. Une corrélation sera également établie avec le taux d'implantation après transfert et de naissance, dans le cadre d'un protocole observationnel) ;

Considérant que la finalité médicale du projet et l'objectif thérapeutique ne font aucun doute ; que l'objectif est d'aboutir à la définition de biomarqueurs de compétence embryonnaire permettant d'être dosés dans le milieu de culture ; que de tels biomarqueurs pourraient permettre d'améliorer significativement les taux de grossesse après fécondation in vitro ; que le projet a également pour objectif de définir les conditions optimales de congélation des embryons, et de culture avant transfert ;

Considérant en conséquence que le demandeur apporte les éléments suffisants concernant la pertinence scientifique du projet de recherche d'une part, et ses conditions de mise en œuvre au regard des principes éthiques d'autre part ; qu'il justifie en particulier que le projet sera mené dans le respect des principes éthiques relatifs à la recherche sur l'embryon et les cellules souches embryonnaires humaines ; que ces embryons ont été conçus in vitro dans le cadre d'une assistance médicale à la procréation ; que les embryons utilisés dans le cadre de ce protocole ne font plus l'objet d'un projet parental ; que le consentement des couples sera recueilli conformément aux dispositions des articles L. 2141-1 et suivants et L. 2151-1 et suivants du code de la santé publique et selon les modèles-type de consentement rédigés par l'Agence de la biomédecine et sans qu'aucun paiement, quelle qu'en soit la forme, ne leur ait été alloué ;

Considérant que le nombre prévisionnel d'embryons impliqués dans cette étude est de 170 sur 5 ans ; que les embryons ont été conçus dans le cadre d'une assistance médicale à la procréation et qu'un document d'un praticien hospitalier du département de biologie de la reproduction du CHU de Montpellier, qui ne participe pas au programme de recherche, atteste du respect des conditions législatives et réglementaires applicables et que les couples à l'origine de la conception des embryons ont donné leur consentement à ce que ces embryons (embryons surnuméraires dépourvus de projet parental ou embryons non susceptibles d'être transférés ou conservés) soient utilisés dans le cadre d'un projet de recherche ;

Considérant que le résultat escompté ne peut être obtenu par d'autres moyens ; que le projet de recherche envisagé ne peut être mené sans recourir à des embryons humains, dans la mesure où les résultats obtenus par cette équipe dans le cadre de l'autorisation précédente ont montré des différences significatives au niveau des profils transcriptomiques (mécanismes de régulation d'expression des gènes) obtenus chez l'embryon humain et l'embryon murin ;

Considérant que les locaux, matériels, équipements, procédés et techniques sont adaptés à l'activité de recherche envisagée ; que cette recherche sera effectuée dans des conditions permettant de garantir la sécurité des personnes exerçant une activité professionnelle sur le site, le respect des dispositions applicables en matière de protection de l'environnement, le respect des règles de sécurité sanitaire ainsi que la sécurité, la qualité et la traçabilité des embryons ; que les conditions matérielles de sécurité, de conservation, d'accès, de transferts, de locaux dédiés, de sécurisation desdits locaux, de désinfection, la qualité de l'ensemble des plateaux techniques sont parfaitement décrits et n'ont fait l'objet d'aucune réserve de la part de la mission d'inspection de l'Agence de la biomédecine qui a rendu un avis favorable le 11 février 2018 ; que le laboratoire dispose des équipements nécessaires à la mise en œuvre de ce protocole de recherche dans des conditions optimales,

Décide :

Fait le 10 avril 2018.

A. Courrèges