A N N E X E S
A N N E X E I
(1 inscription)

Est inscrite sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux la spécialité suivante.
La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie pour la spécialité visée ci-dessous est la suivante :
Traitement du psoriasis en plaques, chronique grave, de l'adulte, en cas d'échec, de contre-indication ou d'intolérance à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.

| CODE CIP | PRÉSENTATION | |-----------------|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------| |34009 374 849 5 4|STELARA 90 mg (ustekinumab), solution injectable, 1 ml en seringue préremplie (B/1) (laboratoires JANSSEN-CILAG)|

Cette spécialité est prescrite conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.

A N N E X E I I
FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
STELARA
(Ustékinumab)
(laboratoire JANSSEN-CILAG)
I. ― Caractéristiques principales

Présentation :
STELARA 45 mg, solution injectable.
Boîte d'un flacon de 0,5 ml, CIP : 34009 392 586 2 1.
STELARA 45 mg, solution injectable en seringue préremplie.
Boîte d'une seringue préremplie, CIP : 34009 374 848 9 3.
STELARA 90 mg, solution injectable en seringue préremplie.
Boîte d'une seringue préremplie, CIP : 34009 374 849 5 4.
Date de l'AMM : 16 janvier 2009 et 11 mars 2010 (pour les seringues préremplies).
Principe actif et mode d'action :
L'ustékinumab est un anticorps monoclonal IgG1humain appartenant à la classe des inhibiteurs des interleukines IL 12 et IL-23.
Conditions de prescription :
Liste I :
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle.
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en dermatologie ou en médecine interne.

II. ― Conditions de prise en charge (1)

Indication prise en charge :
Traitement du psoriasis en plaques, chronique grave, de l'adulte, en cas d'échec, de contre-indication ou d'intolérance à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.
Conditions de prescription prises en charge :
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle.
Prescription initiale et renouvellement réservés uniquement aux spécialistes en dermatologie.
Médicament d'exception.
Taux de remboursement : 65 %.

(1) Avis de la Commission de la transparence du 13 mai 2009, du 19 mai 2010, du 15 décembre 2010 et du 22 juin 2011.

III. ― Evaluation du service médical rendu (SMR)
et de l'amélioration du service médical rendu (ASMR) (1)

SMR ― Le service médical rendu par STELARA est important.
ASMR ― STELARA 45 mg apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) en termes d'efficacité par rapport à ENBREL chez les patients atteints de psoriasis en plaques, chronique grave, en échec à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.
STELARA 90 mg n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu par rapport à STELARA 45 mg.

IV. ― Evaluation de l'intérêt thérapeutique

L'ustékinumab a été comparé au placebo dans deux études (PHOENIX 1 et 2) randomisées en double-aveugle chez des patients atteints de psoriasis en plaques, modéré à sévère, candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique (soit naïfs de traitement, soit avec un historique de traitements préalables). Bien que les antécédents de traitements par photothérapie ou de traitements systémiques ne fissent pas partie des critères d'inclusion, les patients effectivement inclus avaient été traités par photothérapie dans 65 à 67 % des cas et par un traitement systémique conventionnel dans 55 % des cas. L'ustékinumab a été administré à la dose de 45 mg ou 90 mg en injections sous-cutanées (SC) à 4 semaines d'intervalle puis toutes les 12 semaines.
A l'issue des 12 premières semaines de traitement, l'ustékinumab a été supérieur au placebo en termes de pourcentage de patients ayant amélioré d'au moins 75 % leur score PASI (2) initial (66,4 à 75,7 % dans les groupes ustékinumab versus 3,1 et 3,7 % avec le placebo, p < 0,001).
De même, l'ustékinumab s'est montré supérieur au placebo en termes de pourcentage de patients répondeurs au PGA (3) (patients ayant un score de 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5) et d'amélioration du score de qualité de vie DLQI (4) pour laquelle la différence observée a été cliniquement pertinente (critères secondaires de jugement).
Dans une étude randomisée en simple aveugle (ACCEPT), l'ustékinumab 45 ou 90 mg (2 injections SC à 4 semaines d'intervalle puis toutes les 12 semaines) a été comparé à l'étanercept 50 mg (2 injections SC par semaine) dans une population de patients similaire à celle des études PHOENIX 1 et 2. A l'issue des 12 premières semaines de traitement, l'ustékinumab, 45 mg ou 90 mg, s'est montré supérieur à l'étanercept 50 mg en termes de pourcentage de répondeurs PASI 75 (56,8 % avec l'étanercept versus 67,5 % avec l'ustékinumab 45 mg, p = 0,012, et 73,8 % avec l'ustékinumab 90 mg, p < 0,001). De même, l'ustékinumab 45 mg ou 90 mg a été supérieur à l'étanercept sur le pourcentage de patients répondeurs au PGA (score de 0 ou 1) et le pourcentage de répondeurs PASI 90 (critères de jugement secondaires).
Les événements indésirables les plus fréquemment observés ont été des infections des voies aériennes supérieures, des arthralgies et des céphalées. Le profil de tolérance de l'ustékinumab à été similaire à celui de l'étanercept, excepté pour les réactions au site d'injection qui ont été plus fréquentes avec l'étanercept (érythème cutané, et gonflement). Les événements indésirables graves ont été des infections graves et des tumeurs malignes cutanées et non-cutanées, sans différence avec le placebo. Toutefois, des données à long terme sont nécessaires pour évaluer le risque carcinogène potentiellement lié à l'ustékinumab.

(2) PASI (Psoriasis Area Severity Index) : index composite prenant en compte les mesures de l'érythème, de l'induration, de la desquamation et de la surface corporelle atteinte. Il varie de 0 (pas de psoriasis) à 2 (sévérité maximale). Ce score n'est toutefois valable qu'en cas d'atteinte cutanée d'au moins 3 % de la surface corporelle évaluant de façon combinée l'érythème, l'induration et la surface. Une réponse PASI 75 montre une diminution d'au moins 75 % du score PASI initial. Une réponse PASI 100 correspond à une rémission complète. (3) Le PGA (Physician Global Assesment) représente l'évaluation globale par le médecin de la sévérité de la maladie et comprend six niveaux de sévérité. Il renseigne sur l'évaluation globale du psoriasis à un moment donné : les lésions sont classées en prenant en compte leur durée, leur ampleur, et l'érythème. Plus les scores sont élevés, plus le psoriasis est considéré comme sévère. Les niveaux de sévérité du PGA sont : 0 = « blanchi » ou « clair » ; 1 = « minimal » ; 2 = « léger » ; 3 = « modéré » ; 4 = « marqué » ; 5 = « sévère ». (4) DLQI (Dermatology Life Quality Index) : score de qualité de vie qui évalue l'impact de l'atteinte dermatologique sur les fonctions psychosociales, sociales et sexuelles et sur l'accomplissement des activités quotidiennes. Le questionnaire DLQI comporte dix questions se reportant aux répercussions de la pathologie cutanée sur six domaines : symptômes et perception de soi (questions 1 et 2), activités quotidiennes (questions 3 et 4), loisirs (questions 5 et 6), travail et études (question 7), interactions sociales et vie sexuelle (questions 8 et 9) et traitement (question 10). Pour chaque question, le patient dispose de quatre ou cinq possibilités de réponse qui sont ensuite quantifiées par une note de 0 à 3. Le score final correspond à la somme des notes attribuées à chaque question. Le score final varie du score minimal de 0 (pas d'altération de la qualité de vie) au score maximal de 30 (altération maximale de la qualité de vie). Une diminution de 5 points ou plus du DLQI est la variation minimale reconnue comme ayant un impact clinique pertinent.

V. ― Place dans la stratégie thérapeutique

1. Stratégie thérapeutique de référence

Les traitements du psoriasis actuels n'entraînent pas la guérison définitive de l'affection, mais permettent d'obtenir la disparition transitoire plus ou moins complète des lésions. L'arsenal thérapeutique comporte des traitements locaux et généraux. Les traitements locaux peuvent être utilisés seuls ou en association entre eux ou aux traitements généraux.
L'hydratation cutanée par des émollients est souvent associée aux traitements topiques qui sont les traitements de première intention du psoriasis en plaques limité.
Il existe plusieurs classes de traitements topiques : les dermocorticoïdes, les analogues de la vitamine D 3, les rétinoïdes (dérivés de la vitamine A) et, moins utilisés, les goudrons, l'anthraline et les kératolytiques.
Les traitements systémiques s'adressent aux formes sévères de psoriasis. Il s'agit de la photothérapie, les rétinoïdes (parfois associés avec la photothérapie), le méthotrexate, la ciclosporine et les agents biologiques (étanercept, infliximab, adalimumab).
La réponse à la photothérapie (UVA ou puvathérapie et UVB à spectre étroit) est importante mais les conditions d'administration (rythme des séances, équipement) et sa toxicité cumulative, surtout avec la puvathérapie, en limitent l'accès et l'utilisation au long cours (risque carcinogène cutané).
Selon les experts, le méthotrexate, en dépit de ses effets indésirables hépatiques graves, constitue le traitement de référence des formes étendues ou sévères de psoriasis.
Les rétinoïdes seuls ont une efficacité moindre mais elle est augmentée par l'association à la photothérapie. Cette association est notamment utilisée dans les formes diffuses de psoriasis.
Les biothérapies (étanercept, infliximab, adalimumab) doivent être réservées aux formes sévères de psoriasis en plaques en cas d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance à au moins deux traitements systémiques parmi la ciclosporine, le méthotrexate et la photothérapie.
La stratégie actuelle de traitement est « rotationnelle » entre les différentes alternatives, le choix du traitement étant orienté par les caractéristiques du patient et de la pathologie (pathologie concomitante, étendue des lésions, antécédents de traitement) et de la spécialité (effets indésirables, dose cumulée).

2. Place de la spécialité

STELARA, comme les autres biothérapies indiquées dans le psoriasis, est un traitement de recours pour les patients adultes ayant un psoriasis en plaques chronique grave en échec (non répondeurs, intolérants ou ayant une contre-indication) à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.

VI. ― Utilisation pratique

1. Conditions de prescription et de mise sous traitement
   Conditions de prescription

STELARA est destiné à une utilisation sous la responsabilité et la surveillance d'un dermatologue. L'instauration du traitement doit être faite par un dermatologue hospitalier.

Critères de mise sous traitement

La mise sous traitement par STELARA concerne les patients adultes ayant un psoriasis en plaques grave chronique, qui n'ont pas répondu, ont une contre-indication ou sont intolérants à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, ciclosporine et le méthotrexate.
En l'absence de données sur la tolérance et l'efficacité chez l'enfant de moins de 18 ans, STELARA ne doit pas être utilisé dans cette tranche d'âge.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Infection active et cliniquement importante (par exemple, une tuberculose).

Précautions d'emploi

Infections :
L'ustékinumab peut potentiellement augmenter le risque d'infections et réactiver des infections latentes. Lors des études cliniques, de graves infections bactériennes, fongiques et virales ont été observées chez les patients recevant STELARA.
Des précautions doivent être prises avant l'utilisation de STELARA chez les patients ayant une infection chronique ou des antécédents d'infections récurrentes.
Avant d'initier le traitement par STELARA, les patients doivent être dépistés pour la tuberculose. STELARA ne doit pas être donné à des patients ayant une tuberculose active. Le traitement d'une tuberculose latente doit être initié avant l'administration de STELARA. Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l'initiation de STELARA chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active et pour lesquels le suivi d'un traitement adapté ne peut être confirmé. Les patients recevant STELARA doivent être étroitement surveillés pour dépister les signes et symptômes de tuberculose active pendant et après traitement.
Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs d'une infection. Si un patient développe une infection grave, le patient devra être étroitement surveillé et STELARA ne devra pas être administré avant guérison de l'infection.
Tumeurs malignes :
Les immunosuppresseurs comme l'ustékinumab sont susceptibles d'augmenter le risque de malignité. Certains patients qui ont reçu STELARA dans des études cliniques ont développé des tumeurs malignes cutanées et non cutanées.
Il n'existe pas d'étude chez des patients avec antécédents de tumeurs malignes ou chez des patients qui ont continué leur traitement alors qu'ils avaient développé une tumeur maligne sous STELARA. En conséquence, des précautions doivent être prises lorsqu'on envisage un traitement de ces patients par STELARA.
Vaccinations :
Il est recommandé que les vaccins vivants viraux et bactériens (tels que bacille de Calmette-Guérin [BCG]) ne soient pas administrés de manière concomitante à STELARA. Aucune étude spécifique n'a été conduite chez des patients qui ont reçu récemment un traitement par un vaccin vivant viral ou bactérien. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission secondaire d'infection par vaccins vivants chez les patients recevant STELARA. Avant toute vaccination par un traitement vivant viral ou bactérien, le traitement par STELARA doit être arrêté au moins 15 semaines avant et peut être repris au moins 2 semaines après la vaccination. Les prescripteurs doivent consulter le résumé des caractéristiques du produit des vaccins spécifiques pour toute information supplémentaire ou conseils sur l'utilisation concomitante d'agents immunosuppresseurs après vaccination.
Les patients recevant STELARA peuvent recevoir de façon concomitante des vaccins inactivés ou non vivants.
Traitement immunosuppresseur concomitant :
La tolérance et l'efficacité de STELARA en association à d'autres immunosuppresseurs, y compris des traitements biologiques, ou à la photothérapie n'ont pas été évaluées. Des précautions doivent être prises avant l'utilisation concomitante d'autres immunosuppresseurs avec STELARA ou lors du relais après d'autres immunosuppresseurs biologiques.
Réactions d'hypersensibilité :
Des réactions d'hypersensibilité graves ont été rapportées depuis la commercialisation, dans certains cas plusieurs jours après le traitement. Des anaphylaxies et angiœdèmes sont survenus. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction d'hypersensibilité grave, l'administration de STELARA doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré.
Hypersensibilité au latex :
Le protège-aiguille de la seringue préremplie est fabriqué à partir de caoutchouc naturel (un dérivé du latex), qui peut provoquer des réactions allergiques chez les personnes allergiques au latex.
Immunothérapie :
STELARA n'a pas été évalué chez des patients qui ont été désensibilisés pour leur allergie. On ne sait pas si STELARA peut interférer avec un traitement de désensibilisation pour allergie.
Populations spécifiques :
Sujets âgés (≥ 65 ans).
Chez les sujets âgés de 65 ans ou plus ayant reçu STELARA, aucune différence globale concernant l'efficacité et la tolérance n'a été observée en comparaison avec les sujets jeunes. De façon générale, en raison d'une incidence plus élevée d'infections dans la population âgée, la prudence doit être envisagée pendant le traitement des sujets âgés.

Fécondité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer :
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et au moins pendant les 15 semaines qui suivent l'arrêt du traitement.
Grossesse :
Il n'y a pas de donnée adaptée concernant l'utilisation de l'ustekinumab chez les femmes enceintes.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la mise bas ou le développement post-natal. Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser STELARA pendant la grossesse.
Allaitement :
On ne sait pas si l'ustekinumab est excrété dans le lait maternel humain. Des études effectuées chez l'animal ont montré une faible excrétion de l'ustekinumab dans le lait maternel. On ne sait pas si l'ustekinumab passe dans la circulation systémique après son ingestion. A cause du risque potentiel d'effets délétères de l'ustekinumab chez les enfants allaités, l'arrêt de l'allaitement pendant le traitement et pendant les 15 semaines qui suivent l'arrêt du traitement ou l'arrêt du traitement par STELARA doivent être réévalués, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement par STELARA pour la femme.
Fécondité :
L'effet de l'ustekinumab sur la fertilité humaine n'a pas été évalué.

2. Posologie et mode d'administration

Posologie :
La posologie recommandée de STELARA est une dose initiale de 45 mg administrée en sous-cutané à la semaine 0, suivie d'une dose de 45 mg, 4 semaines plus tard, puis ensuite toutes les 12 semaines.
Patients de poids > 100 kg :
Pour les patients ayant un poids > 100 kg, la dose est de 90 mg administrée en sous-cutanée à la semaine 0, suivie d'une dose de 90 mg, 4 semaines plus tard, puis ensuite toutes les 12 semaines. Chez ces patients, l'efficacité de la dose de 45 mg a également été démontrée. Cependant, la dose de 90 mg a montré une meilleure efficacité.
Sujets âgés (≥ 65 ans) :
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les sujets âgés.
Insuffisance rénale et hépatique :
STELARA n'a pas été étudié chez ces populations de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite.
Population pédiatrique :
La tolérance et l'efficacité de STELARA chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été évaluées. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration :
STELARA est destinée à l'injection sous-cutanée. Lorsque cela est possible, les sites où la peau présente du psoriasis ne doivent pas être utilisés comme sites d'injection.
Après une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée, les patients peuvent s'auto-injecter STELARA si leur médecin l'estime approprié. Cependant, le médecin doit assurer un suivi approprié des patients. Les patients doivent être informés de la nécessité d'injecter la totalité de STELARA selon les instructions mentionnées dans la notice. Des instructions détaillées pour l'administration sont mentionnées dans la notice.

3. Suivi et durée du traitement

Infections :
Les principaux effets indésirables susceptibles de survenir au cours d'un traitement par STELARA (incidence > 1/10) sont des rhinopharyngites et des infections des voies respiratoires supérieures. Celles-ci n'entraînent généralement pas l'arrêt du traitement.
Lors des études cliniques, de graves infections bactériennes, fongiques et virales ont été observées chez des patients recevant STELARA.
Les patients recevant STELARA doivent être étroitement surveillés pour dépister les signes et symptômes de tuberculose active pendant et après traitement. Ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs d'une infection. Si un patient développe une infection grave, le patient doit être traité et étroitement surveillé, et le traitement par STELARA doit être interrompu jusqu'à la guérison de l'infection.
Tumeurs malignes :
Etant donné l'activité immunosuppressive de l'ustékinumab, il existe un risque théorique de développement de tumeurs malignes pendant ou après le traitement par STELARA. Les données de tolérance disponibles et le manque de recul ne permettent pas d'exclure ce risque.
Réactions d'hypersensibilité :
En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction allergique grave, l'administration de STELARA doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré.
Absence de réponse au traitement :
L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients n'ayant pas de réponse après 28 semaines de traitement.

VII. ― Spécifications économiques et médico-sociales

Coût du traitement :

| CODE CIP | PRÉSENTATION |PRIX PUBLIC
(PPTTC en euros)| |-----------------|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|----------------------------------| |34009 392 586 2 1| STELARA 45 mg (ustekinumab), solution injectable, 0,5 ml en flacon (B/1) (laboratoires JANSSEN-CILAG) | 3 234,08 | |34009 374 848 9 3|STELARA 45 mg (ustekinumab), solution injectable, 0,5 ml en seringue préremplie (B/1) (laboratoires JANSSEN-CILAG)| 3 234,08 | |34009 374 849 5 4| STELARA 90 mg (ustekinumab), solution injectable, 1 ml en seringue préremplie (B/1) (laboratoires JANSSEN-CILAG) | 3 234,08 |

Conditions de prise en charge :
Taux de remboursement : 65 %.
Pour ouvrir droit à ce remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception et doit être conforme aux indications mentionnées dans la présente fiche.
Adresser toute remarque ou demande d'information complémentaire à la Haute Autorité de santé, DEMESP, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis - La Plaine Cedex.