Par décision du directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé en date du 16 janvier 2009 :
Considérant qu'il ressort notamment des dispositions de l'article L. 5122-2 du code de la santé publique que la publicité doit présenter le médicament de façon objective et respecter les dispositions de l'autorisation de mise sur le marché ; qu'aux termes de l'article R. 5122-9 du même code, toutes les informations contenues dans cette publicité doivent être exactes, à jour, vérifiables et suffisamment complètes pour permettre au destinataire de se faire une idée personnelle de la valeur thérapeutique du médicament ;
Considérant que les laboratoires Merz Pharma ont diffusé quatre publicités relatives à la spécialité XEOMIN-Aide de visite, Remis et Diaporama ;
Considérant en premier lieu que l'aide de visite présente le produit XEOMIN et met en exergue en page 1 : « Désormais, vous pouvez choisir d'administrer à vos patients... Première neurotoxine botulinique injectable de type A sans protéines complexantes » ; que les pages 2 et 3 du document intitulées : « XEOMIN 1re neurotoxine botulinique de type A injectable sans protéines complexantes » décrivent le rôle des protéines complexantes et précisent notamment : « quel est le rôle des protéines complexantes ?... La présence des protéines complexantes stimulerait la production d'anticorps potentiellement neutralisants » ; que les pages 4 et 5 présentent ensuite sous l'intitulé : « XEOMIN ― Une charge minimale en xénoprotéines », d'une part, un graphique comparant la charge en xénoprotéines de différentes toxines botuliniques et notamment celle de XEOMIN qui montre que cette toxine contient le moins de protéines et, d'autre part, un graphique évaluant la production d'anticorps chez des singes après administration cumulée de XEOMIN étayé par l'allégation : « XEOMIN : absence de formation d'anticorps démontrée sur les modèles animaux ― les administrations répétées de XEOMIN, y compris à fortes doses, n'induisent pas la formation d'anticorps neutralisants » ;
Considérant en deuxième lieu que le remis intitulé : « Guide pratique questions réponses » précise en page 1 que : « Nouveau XEOMIN, première neurotoxine botulinique injectable de type A sans protéines complexantes ». Puis l'introduction de la page 2 met en avant : « jusqu'alors, l'arsenal thérapeutique ne comprenait que des toxines botuliniques injectables liées à des protéines complexantes. Or, ces dernières ne participent pas à l'activité pharmacologique et stimuleraient la production d'anticorps potentiellement neutralisants. XEOMIN est la première neurotoxine botulinique de type A injectable sans protéines complexantes indiquée dans le traitement symptomatique du blépharospasme et du torticolis spasmodique chez l'adulte » ainsi que : « l'absence de protéines complexantes confère ainsi à XEOMIN des spécificités pharmacologiques, en termes, notamment, de disponibilité immédiate et de charge minimale en xénoprotéines » et enfin que : « L'arrivée d'une nouvelle molécule sans équivalent à ce jour va nécessairement susciter l'intérêt des cliniciens concernés par ces pathologies » ; que les pages 4 et 5, intitulées « XEOMIN, première neurotoxine botulinique injectable de type A sans protéines complexantes » précisent notamment : « en quoi XEOMIN représente-t-il une toxine botulinique différente des autres ? XEOMIN est la première neurotoxine botulinique de type A injectable pure préalablement libérée des protéines complexantes et approuvée en thérapeutique » ; que la page 8 allègue ensuite que : « L'absence de protéines complexantes influence-t-elle l'efficacité thérapeutique de la neurotoxine ? Non, car l'activité pharmacologique responsable de l'efficacité thérapeutique est exclusivement due à la neurotoxine botulinique » ; qu'enfin, la page 9 pose la question : « les protéines complexantes peuvent-elles avoir un impact sur le plan immunologique ? » et répond : « les protéines complexantes sont des xénoprotéines (protéines d'une espèce différente de l'homme). Leur présence stimulerait la production d'anticorps potentiellement neutralisants.C'est pourquoi les recherches sur les toxines botuliniques de type A se sont concentrées, notamment, sur la réduction de la charge en protéines complexantes » ; que la même page 9 présente par la suite un graphique évaluant la production d'anticorps chez des singes après administration cumulée de XEOMIN étayé par l'exergue : « Dans plusieurs modèles animaux, notamment chez le singe, des administrations répétées de XEOMIN, y compris à fortes doses, n'induisent pas la formation d'anticorps neutralisants » ;
Considérant en troisième lieu que le remis intitulé : « la lettre du neurologue infos congrès » présente le produit XEOMIN et précise en page 1 que : « XEOMIN : première neurotoxine botulinique injectable de type A sans protéines complexantes » ; que l'avant-propos de la page 3 de ce document précise : « les protéines complexantes protègent la neurotoxine de l'acidité gastrique et des enzymes de digestion, mais elles ont potentiellement un pouvoir antigénique. La formation d'anticorps est un phénomène relativement fréquent dans le cadre de l'utilisation de la toxine botulinique. Cette immunisation biologique peut être un problème pour des traitements prescrits sur de longues durées avec des réinjections à intervalles réguliers ; certains patients peuvent en effet présenter une résistance secondaire (jusqu'à 10 % selon la littérature). Une nouvelle toxine, dénuée de protéines complexantes et donc avec une charge en xénoprotéines minimale, pourrait présenter un intérêt potentiel » ; que la page 4 présente ensuite sous l'intitulé : « XEOMIN : première neurotoxine botulinique de type A sans protéines complexantes » la composition de XEOMIN. Ainsi, dans une rubrique intitulée : « XEOMIN : une composition différente et originale », la page 4 précise notamment : « XEOMIN contient uniquement la neurotoxine botulinique de type A, débarrassée des protéines complexantes.L'absence de protéines complexantes dans le produit serait un atout pour minimiser le risque d'immunisation et donc d'apparition d'anticorps neutralisants » ; que la page 5 détaille ensuite les résultats d'études menées chez l'animal et met en avant : « des effets démontrés chez l'animal » puis « faible immunogénicité après injections répétées » ; que cette assertion est illustrée par la présentation des résultats d'une étude menée chez les lapins qui montre, d'une part, la moindre production d'anticorps sous XEOMIN par rapport à la toxine botulinique de type A-allergan, et d'autre part, l'absence d'anticorps neutralisants chez les animaux injectés par XEOMIN ; qu'ensuite, sous l'intitulé : « absence d'effet immunogène », la page 5 présente une étude menée chez des singes et notamment un graphique soulignant l'absence de formation d'anticorps après injection cumulée de XEOMIN chez ces animaux ; qu'enfin, la page 8 du document qui reprend l'interview du Pr D. Dressler précise : « De mon point de vue, XEOMIN présente un certain nombre d'avantages potentiels par rapport aux autres toxines botuliniques, notamment une moindre antigénicité, puisqu'il ne contient que de la neurotoxine botulinique de type A, sans protéines complexantes, ce qui correspond à la purification ultime de la toxine botulinique » ;
Considérant en quatrième lieu que le diaporama sur le produit XEOMIN intitulé : « XEOMIN Neurotoxine botulinique de type A ― 1re neurotoxine botulinique de type A injectable sans protéines complexantes » met en exergue en page 3 : « mise sur le marché en 2008 de la 1re neurotoxine botulinique de type A injectable sans protéines complexantes » ; que la page 5 de ce document décrit ensuite l'évolution du développement des toxines botuliniques depuis les années 40 jusqu'en 2000 et met à cet égard en avant : « 1990 : Développement de formes de plus en plus pures de toxine botulinique ― 2000 : Développement par Merz de la 1re neurotoxine botulinique de type A injectable sans protéines complexantes » ; que dans une partie intitulée : « De la toxine botulinique à la neurotoxine purifiée » la page 20 présente notamment les poids moléculaires de la neurotoxine et des protéines complexantes NTNH, HA70, HA17, HA34 ;
Puis que la page 21 décrit le rôle des protéines complexantes ; que la page 22 présente un graphique comparant la charge en xénoprotéines de différentes toxines botuliniques et notamment celle de XEOMIN : il montre notamment que cette toxine botulinique contient le moins de protéines ; qu'enfin, dans une partie réservée aux données pharmacologiques et cliniques, la page 25 présente un graphique évaluant la production d'anticorps chez des singes après administration cumulée de XEOMIN étayé par l'exergue : « XEOMIN : absence de formation d'anticorps dans les modèles animaux ― absence de formation d'anticorps neutralisants après des administrations répétées et rapprochées de XEOMIN chez le singe y compris à fortes doses » ;
Considérant que la communication sur les protéines complexantes qui ressort des documents susmentionnés ne constitue pas une présentation objective de l'immunogénicité de XEOMIN, notamment par rapport aux autres toxines botuliniques, dans la mesure où elle occulte les données issues du RCP de XEOMIN qui précisent :
― d'une part, dans sa rubrique « 4. 2. Posologie et mode d'administration » : qu'« en l'absence d'amélioration un mois après la première séance d'injections, il y a lieu d'analyser les causes de l'échec qui peuvent être diverses : mauvaise isolation des muscles injectés, dose insuffisante, technique d'injection inadaptée, apparition d'une contracture fixée, muscles antagonistes trop faibles, formation d'anticorps » et qu'« aucune étude n'a été menée pour savoir si une non-réponse secondaire liée au développement d'anticorps est moins fréquente sous XEOMIN qu'avec des préparations conventionnelles de complexes de toxine botulinique de type A » ;
― d'autre part, dans sa rubrique « 4. 4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi », que : « l'injection trop fréquente de toxine botulinique peut entraîner la formation d'anticorps qui pourrait engendrer une résistance au traitement » ;
Considérant, par ailleurs, que la page 8 de l'aide de visite présente les résultats d'une étude menée chez trente-deux volontaires sains (ITT = 26) recevant XEOMIN et la toxine botulinique de type A-Allergan ayant notamment évalué le profil de diffusion de XEOMIN par rapport à la toxine botulinique de type A-Allergan ; que, sur la base des résultats de cette étude, le document met en exergue : « pas de diffusion de la neurotoxine botulinique de type A induisant une réduction de l'activité musculaire dans les muscles adjacents » et présente graphiquement ce critère ; que les pages 12 et 13 du remis intitulé : « guide pratique questions réponses » posent la question : « Le profil de diffusion de XEOMIN est-il différent de celui des toxines botuliniques de type A ? » et répondent : « Non. Le profil de diffusion de XEOMIN est comparable à celui de la toxine botulinique de type A-Allergan. Il n'y a pas de diffusion de XEOMIN dans les muscles adjacents ; ceux-ci n'ont donc pas de réduction de leur activité musculaire (mesure des potentiels d'action à l'électromyogramme).L'effet paralysant de XEOMIN est hautement sélectif pour le muscle cible » associées à la présentation de l'étude précitée ; que les pages 5 et 6 du remis intitulé : « la lettre du neurologue infos congrès » mettent notamment en avant : « aucune réduction de l'activité des muscles adjacents n'a été observée (évaluation du CMAP), ce qui témoigne de l'absence de diffusion de XEOMIN en dehors du site d'injection » associée à la présentation de l'étude précitée ; que la page 26 du diaporama met notamment en avant : « pas de diffusion de la neurotoxine botulinique de type A induisant une réduction de l'activité musculaire dans les muscles adjacents » associée à la présentation de l'étude précitée ;
Considérant que ces présentations tendent à induire en erreur le destinataire sur une absence de diffusion de la toxine botulinique de type A et notamment de XEOMIN dans les muscles adjacents induisant une réduction de l'activité musculaire, ce qui n'est pas conforme à l'AMM qui :
― d'une part, précise dans sa rubrique « 4. 4. Mises en garde et précautions d'emploi » que : « des effets indésirables, liés à la diffusion de la toxine à distance du site d'administration, ont été rapportés, ayant parfois conduit au décès associé dans certains cas à une dysphagie, une pneumonie d'inhalation et / ou chez des patients ayant une faiblesse généralisée » ainsi que : « l'apparition d'une dysphagie est attribuable à l'effet pharmacologique de XEOMIN à la suite de la diffusion de la neurotoxine dans la musculature œsophagienne » ;
― d'autre part, valide dans sa partie « 4. 8. Effets indésirables » des effets indésirables, tels que la faiblesse musculaire, le ptôsis, la dysphagie, potentiellement liés à la diffusion de la toxine dans les muscles adjacents aux muscles cibles et précise que : « De fortes doses peuvent provoquer une paralysie des muscles à distance du site d'injection » et que : « des effets indésirables liés à la diffusion de la toxine à distance du site d'injection ont été très rarement rapportés (faiblesse musculaire excessive, dysphagie, pneumopathie d'inhalation, parfois pouvant être fatales) » ;
Considérant qu'ainsi ces documents sont contraires aux dispositions des articles L. 5122-2 et R. 5122-9 susmentionnées du code de la santé publique,
les publicités susvisées pour la spécialité pharmaceutique XEOMIN, reprenant les allégations mentionnées ci-dessus, sont interdites.